經顱磁刺激治療重性抑郁障礙的研究--臨床研究

病例選擇

3.1.1病例及課題來源

選取2017年8月(yue)到2018年1月(yue)期間(jian)招募于四川大學華西(xi)醫院門診就診患(huan)者。 課(ke)題支持(chi)來源(yuan)于《重復(fu)經(jing)顱磁刺激聯合鹽酸舍曲林治療伴(ban)軀體(ti)疼痛(tong)的(de)(de)抑(yi)郁障礙的(de)(de) 痛(tong)覺(jue)相關(guan)電位(wei)研(yan)究》（課(ke)題編號(hao)(hao)(hao)：2017審（227）號(hao)(hao)(hao)）、《經(jing)顱磁刺激聯合電針治 療抑(yi)郁障礙的(de)(de)事件相關(guan)電位(wei)研(yan)究》（課(ke)題編號(hao)(hao)(hao)：2018審（22）號(hao)(hao)(hao)）。

3.1.2診斷標準

西醫診(zhen)斷(duan)標準(zhun)：符合DSM-IV關于抑郁發作的診(zhen)斷(duan)標準(zhun)。

中醫診(zhen)斷標準(zhun)：參照中華人民共和國中醫藥(yao)行業標準(zhun)ZY/T001.1-001.9-94

《中醫病證診斷療效(xiao)標準》（1994.6.28，國(guo)家中醫藥管理局(ju)發布）中關(guan)于(yu)郁病的 診斷。

中醫(yi)(yi)辨(bian)證(zheng)分型(xing)標(biao)準(zhun)：參考國家中醫(yi)(yi)藥管理(li)局于1994年6月28日(ri)發(fa)布的《中 醫(yi)(yi)病證(zheng)診斷療效(xiao)標(biao)準(zhun)》（ZY/T001.1-94 ）對納(na)入患者進行中醫(yi)(yi)辨(bian)證(zheng)分型(xing)。

3.1.3納入標準

3.1.3. 1正常對照組(zu)

• 年齡與利手：18-60歲，右利手（根據左、右手執筆書寫比較）。
• 無精神疾病患病史。
• 無精神疾病家族史（從自己數二系三代內無人患過精神疾病）。
• 無重大精神創傷史。
• 無神經系統疾病（如：腦梗塞、腦出血、腦血管瘤、周圍神經疾病等）。
• 無頭部外傷史（指傷后出現昏迷、嘔吐、失憶、抽搐或送醫急救的情況）。
• 無眼外傷史、眼球和眼外肌疾病史。
• 無糖尿病、高血壓、肝硬化、胃腸潰瘍、惡性腫瘤患病史。
• 無艾滋、梅毒、淋病患病史。
• 無吸毒、酗酒等不良嗜好。

3.1.3.2患者受(shou)試者

• 年齡與利手：18-65歲，右利手（根據左、右手執筆書寫比較）。
• 入組標準：MMD患均為首次發作或者經停用抗抑郁藥物治療3月以上復發 的。漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分大于17分的輕、中、重度抑郁。其中中度 抑郁的核心癥狀必須N2條，同時附加癥狀N4條，可伴有軀體癥狀。重度抑郁： 抑郁障礙的三條核心癥狀均需全部有，核心癥狀加附加癥狀共計8條，另分伴有 或不伴有軀體綜合征。核心癥狀：抑郁心境，對抑郁障礙患者個人肯定異常， 在每一天中的大部分時候都有，對外界的環境刺激幾乎不受影響，抑郁心境至少

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持續2周或(huo)2周以上；b.對平日感興趣(qu)的事物失去興趣(qu)以及快樂感覺(jue)的喪失；c. 自我(wo)感覺(jue)精力不能振奮或(huo)自我(wo)感覺(jue)極度疲(pi)勞。

• 附加癥狀：自我感覺信心不足以及產生不如他人的自卑心理；b.自我感 覺內心愧疚，產生過分的自責以及難以接受自我的罪惡感；c.自我想法脆弱，產 生生與死的念頭，伴有自殺的想法或出現自殺的沖動行為；d.就診時自訴有思維 能力的下降以及注意力無法集中，反復出現優柔寡斷或決策猶豫的情況；e通過 客觀或者主觀評價可見患者出現沖動激越或者精神遲滯的表現；f.出現失眠或早 醒或入睡困難等各種情況的的睡眠障礙；g.個人食欲出現增強或者減弱，可伴有 體重變化。

3.1.4排(pai)除標準：

①軀體疾(ji)(ji)病(bing)：甲(jia)亢(kang)、甲(jia)低或(huo)糖(tang)尿病(bing)等(deng)(deng)內分泌(mi)系(xi)統(tong)疾(ji)(ji)病(bing)；②腦(nao)器(qi)(qi)質性疾(ji)(ji)病(bing)：產 傷、外傷、腦(nao)炎、腫瘤等(deng)(deng)；③周圍神經以及肌肉系(xi)統(tong)病(bing)變(bian)；④患有精神分裂(lie)癥(zheng)、 焦慮癥(zheng)、強迫癥(zheng)、嗜(shi)睡癥(zheng)等(deng)(deng)其他精神疾(ji)(ji)病(bing)；⑤既往有過(guo)躁狂或(huo)輕躁狂史；⑥近期 服用過(guo)可能(neng)致情緒障礙等(deng)(deng)的藥物：如利血(xue)平等(deng)(deng)；⑦酒(jiu)精濫用或(huo)精神活性物質濫用 史；⑧妊娠期或(huo)哺乳期女性；⑨視力(li)及聽力(li)障礙患者；⑩任何不(bu)能(neng)進入高磁場環 境(jing)的情況（安(an)置(zhi)(zhi)心臟起搏(bo)器(qi)(qi)、安(an)置(zhi)(zhi)深部腦(nao)刺激器(qi)(qi)、安(an)置(zhi)(zhi)迷走神經刺激器(qi)(qi)、安(an)置(zhi)(zhi)金 屬內固定器(qi)(qi)材等(deng)(deng)）。

3.1.5中止標準

①試(shi)驗期間依(yi)從(cong)性(xing)差(cha)的(de)(de)患者，無法按要求完成至少療(liao)(liao)程80%治(zhi)療(liao)(liao)次數的(de)(de)病 例；②治(zhi)療(liao)(liao)期間出現嚴重(zhong)(zhong)不良反應(ying)，研究者認(ren)為(wei)已(yi)不再適合(he)繼續(xu)進行研究的(de)(de)；治(zhi) 療(liao)(liao)期間由單相抑郁轉為(wei)躁狂抑郁；③治(zhi)療(liao)(liao)期間出現嚴重(zhong)(zhong)自(zi)殺傾向加重(zhong)(zhong)的(de)(de)癥狀；④ 其(qi)他疾病的(de)(de)發生，同時需要緊急干預的(de)(de)患者；⑤因任何理由而自(zi)動退(tui)出本臨床(chuang)研 究試(shi)驗者。

3.1.6中止病例(li)的處理

中(zhong)止(zhi)臨床試(shi)驗的(de)(de)標準：試(shi)驗期間依從性差的(de)(de)患者(zhe)；根據TESS標準，治療期 間出現(xian)嚴重(zhong)的(de)(de)行(xing)為毒性（意(yi)識障(zhang)(zhang)礙(ai)、興(xing)奮或(huo)激(ji)越(yue)、情感(gan)憂郁或(huo)自(zi)殺、活動(dong)增減、 失眠或(huo)嗜睡），嚴重(zhong)的(de)(de)神經系統(tong)功能障(zhang)(zhang)礙(ai)（肌(ji)強直、肌(ji)震顫(zhan)、扭轉性運動(dong)、靜(jing)坐 不(bu)(bu)能、運動(dong)障(zhang)(zhang)礙(ai)），嚴重(zhong)的(de)(de)植物(wu)神經副反應(ying)（視力模糊、惡心(xin)(xin)嘔吐、腹瀉(xie)），嚴重(zhong) 的(de)(de)心(xin)(xin)血(xue)管系統(tong)功能障(zhang)(zhang)礙(ai)（嚴重(zhong)血(xue)壓變化、頭昏(hun)和(he)昏(hun)厥、心(xin)(xin)動(dong)過速、心(xin)(xin)電圖異常） 及嚴重(zhong)的(de)(de)頭痛等，需要其(qi)他方式(shi)緊急干預者(zhe)。因其(qi)他原因不(bu)(bu)能按時完成治療和(he)隨(sui) 訪的(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)。隨(sui)訪期中(zhong)因藥物(wu)療效不(bu)(bu)能維(wei)持需要進(jin)一步(bu)進(jin)行(xing)rTMS治療者(zhe)。

3.1.7結束臨床試驗的規定(ding)

完成治療前、治療10天、治療20天，和治療后30天隨(sui)訪復(fu)查的研究參與 者，無(wu)論(lun)療效優劣均結束臨(lin)床試驗

• 12抑郁障礙患者自殺傾向的應對

定期予患者(zhe)電(dian)話訪問，咨詢其身體情(qing)況或(huo)服(fu)藥情(qing)況，督促其按時參加治療或(huo) 規(gui)律服(fu)藥，密切(qie)觀察患者(zhe)有(you)無(wu)自殺(sha)傾向。發現(xian)有(you)情(qing)緒不穩定的患者(zhe)，要及時建議 其返回(hui)醫院(yuan)，聯(lian)系本課題的精神科(ke)專(zhuan)家顧(gu)問以進一步評(ping)價(jia)其精神狀(zhuang)態，若發現(xian)明 顯異(yi)常，予剔除病例（暫定為無(wu)效病例），并(bing)轉專(zhuan)科(ke)治療。

3.2.13質(zhi)量控制

本(ben)研究(jiu)質量控制(zhi)包(bao)括：將臨(lin)(lin)床操作相關人員進(jin)(jin)行(xing)培訓；原始(shi)記(ji)錄和CRF的(de)(de)核(he) 對，并進(jin)(jin)行(xing)溯源；臨(lin)(lin)床試驗進(jin)(jin)度監督和協調進(jin)(jin)行(xing)及時(shi)反饋；定期檢查各臨(lin)(lin)床研究(jiu) 者(zhe)在臨(lin)(lin)床治療中的(de)(de)方(fang)案記(ji)錄情況；及時(shi)處理不(bu)良事(shi)件(jian)發生的(de)(de)全部情況；對原始(shi)數 據CRF表進(jin)(jin)行(xing)及時(shi)審核(he)并簽字(zi)。

3.3.3.1. 1 HAMD7個(ge)因子評分

《精神科評定(ding)量表手(shou)冊(ce)》中(zhong)HAMD-24項版本(ben)可(ke)拆(chai)分為(wei)7大因子板塊：

（1）焦慮軀(qu)體(ti)化（Anxiety somatization）：由精神性焦慮，軀(qu)體(ti)性焦慮， 胃(wei)腸(chang)道(dao)癥狀，疑病和自(zi)知力等項組成(cheng)；

由表10及圖9可以看出，采用兩因素重復測量方差分析，結果提示，協方差 矩陣不滿足檢驗條件，球型檢驗不滿足檢驗條件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，發現：時點比較、組間比較均有統計學意義（戶=0.000, 0.003），時 點與分(fen)組(zu)交(jiao)互無統計(ji)學(xue)意義（Q0.05）,提示兩(liang)組(zu)該指標隨時間的(de)變化趨勢一致, EA+rTMS組(zu)優于rTMS組(zu)。

由表11可以看出，rTMS組與EA+rTMS組在治療10天、20天、隨訪30天的 焦慮/軀體因子評分組間比較，差異均有統計學意義（戶均V 0.000）

由表12可以看出，rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的焦慮、軀體 因子評分與基線相比差異均有統計學意義（戶均V0.000）。rTMS組在治療后各時 段及隨訪(fang)期(qi)HAMD焦慮/軀體化因子評分均有明顯(xian)改善。

由表13可以看出，EA+rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的焦慮、 軀體因子評分與基線相比差異均有統計學意義（戶均(jun)V0.000）。EA+rTMS組(zu)在治(zhi) 療后各時段及(ji)隨訪期(qi)HAMD焦慮/軀體化因子評分均(jun)有明顯改(gai)善。

圖9焦慮/軀體化因子評分趨勢圖

• 體重(loss of weight)：即體重減輕一項；

由表14圖10可(ke)以看出，采用(yong)兩(liang)因素重復測量方(fang)差分析(xi)，結果提示(shi)，協方(fang)差 矩陣不滿(man)(man)足檢(jian)驗(yan)(yan)條件(jian)，球型(xing)檢(jian)驗(yan)(yan)不滿(man)(man)足檢(jian)驗(yan)(yan)條件(jian)，故采用(yong)Greenhouse-Geisser

校正模型，發現：時點間比較有顯著性意義(P=0.000)、時點與分組的交互作 用、組間比較均無顯著性意義(P均〉0.05),提示2組對體重因子均有改(gai)善， 兩組間改(gai)善程度相當(dang)。

由表15可以看出，rTMS組與(yu)EA+rTMS組治療后10天(tian)、20天(tian)、隨訪(fang)30天(tian)較 治療前均能夠改善HAMD體重因子，兩組改善程度相當。

表14體重因子主體間效應的檢驗

注：采(cai)用多元變(bian)量分析(xi)。MD：平均值(zhi)差值(zhi)。

圖10體重因子評分趨勢圖

• 認知障礙(cognitive disorder)：由自罪感，自殺，激越，人格解體 現實解體，偏執癥狀，和強迫癥狀等項組成；

由表16及圖11可以看出，采用兩因素重復測量方差分析，結果提示，協方 差矩陣不滿足檢驗條件，球型檢驗不滿足檢驗條件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，發現：時點間及分組間比較均有顯著性意義(7=0.000,0.022)、時

43 點與分組比較無顯著性意義（P>0.05）,提示2組(zu)間認知障礙因子(zi)相比較EA+rTMS 組(zu)優于rTMS組(zu)。

結合表17, rTMS組與EA+rTMS組在治療10天、治療20天、隨訪30天認知 障礙因子評分組間比較，差異有統計學意義（P均V 0.05）。

由表18可以看出，rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的HAMD認知 障礙因子評分與基線相比差異均有統計學意義（P均V0.000）。rTMS組(zu)在治療后 各(ge)時段HAMD認(ren)知障礙因(yin)子評分均有(you)明顯改(gai)善。

由表19可以看出，EA+rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的HAMD認 知障礙因子評分與基線相比差異均有統計學意義（P均(jun)V0.000）。rTMS組(zu)在治療 后各(ge)時段HAMD認知(zhi)障礙因子評分均(jun)有明顯改善。

注：采用單因(yin)素重復測量方差分(fen)析。MD：平均(jun)值差值。

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圖11認知障礙因子評分趨勢圖

（4）日(ri)夜變化(hua)：僅日(ri)夜變化(hua)一項(xiang)；

由表20及圖11可以看出，采用兩因素重復測量方差分析，結果提示，協方 差矩陣不滿足檢驗條件，球型檢驗不滿足檢驗條件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，發現：時點間比較有顯著性意義（P=0.000）、時點與分組的交互作 用及組間比較均無顯著性意義（P均〉0.05）,提示2組間日夜變化因子相比較 無明(ming)顯差異。

由表21可以看出，rTMS組與EA+rTMS組在治療10天、20天、隨訪30天的 日夜變化因子評分組間比較，差異均無統計學意義（P均〉0.05）

由表22可以看出，rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的HAMD日夜 變化因子評分與基線相比差異均有統計學意義（P均(jun)V0.05）。rTMS組在(zai)治療后 各時段HAMD日(ri)夜變化因子評(ping)分均(jun)有明顯改善(shan)。

由表23可以看出，EA+rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的HAMD 日夜變化因子評分與基線相比差異均有統計學意義（P均V0.000）。EA+rTMS組 在治療后各時段(duan)HAMD日(ri)夜(ye)變化因(yin)子評分均有(you)明(ming)顯改(gai)善(shan)。

表28睡眠障礙因子主體間效應的檢驗

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表29兩組組間各時段睡眠障礙因子比較

注：采用多元變量分析。MD：平(ping)均值(zhi)差值(zhi)。

表30 rTMS組治療各時段睡眠障礙因子與基線的比較

注：采用單因素重復測量方差分析。MD：平均值差值

表31 EA+rTMS組治療各時段睡眠障礙因子與基線的比較

注：采用單因素重復測(ce)量方差分析(xi)。MD：平均值差值

圖14睡眠障礙因子評分趨勢圖

(7)絕(jue)望感(feeling of despair)：由(you)能力減退(tui)感、絕(jue)望感和自卑感組(zu)成。 由(you)表32及圖15可以看(kan)出(chu)，，采(cai)(cai)用兩因素(su)重復測量方差分析，結果提示，協 方差矩陣不(bu)滿足檢(jian)驗條件(jian)(jian)，球型檢(jian)驗不(bu)滿足檢(jian)驗條件(jian)(jian)，故(gu)采(cai)(cai)用

Greenhouse-Geisser校正模型，發現：時(shi)點間(jian)比(bi)較、分組(zu)間(jian)比(bi)較均有(you)顯(xian)著性意

49 義（^=0.000, 0.030）、分組與時間的交互作用無意義（P>0.05）,提示EA+rTMS 組對HAMD絕望感因子改善優于rTMS組。

由表33可以看出，rTMS組與EA+rTMS組在治療10天、20天的絕望因子評 分組間比較，差異均有統計學意義（P均V0.05）。隨訪30天的絕望感因子評分 組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

由(you)表34可以看出，rTMS組在治療(liao)后10天(tian)、20天(tian)、HAMD絕望因(yin)子評分(fen)與基 線相比差異均(jun)(jun)有統計學意義（P均(jun)(jun)V0.000）。隨訪(fang)30天(tian)的rTMS組在治療(liao)后各時 段HAMD絕望感(gan)因(yin)子評分(fen)均(jun)(jun)有明顯改善(shan)。

由表35可以看出，EA+rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的HAMD日 夜變化因子評分與基線相比差異均有統計學意義（P均V0.000）。rTMS組在治(zhi)療 后各時段HAMD絕望因(yin)子評分均有明顯(xian)改善。

表32絕望因子主體間效應的檢驗

注：采用單因(yin)素(su)重(zhong)復(fu)測量方差分析。MD：平均值(zhi)差值(zhi)。

整體分析

由表37及圖16可以看出，采用兩因素重復測量方差分析，結果提示，協方 差矩陣不滿足檢驗條件，球型檢驗不滿足檢驗條件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，發現：時點、組間比較均有顯著性意義（戶角V0.005）,分(fen)組(zu)(zu)與時間 的交(jiao)互作用無統計(ji)學(xue)意義（Q0.05）,提示2組(zu)(zu)間各HAMA變化一致，2組(zu)(zu)均隨 時間延(yan)長(chang)具有下(xia)降趨勢，EA+rTMS組(zu)(zu)優于rTMS組(zu)(zu)。

由表38可以看出，rTMS組與EA+rTMS組在治療10天、20天、隨訪30天的 HAMA評分組間比較，差異均有統計學意義（R 0.013，0.009，0.005）。

由表39可以看出，rTMS組治療后各時點與治療前比較，分數均較治療前有所 降低，差異有統計學意義（/均V0.000）,第20天與第10天比較，分數呈減低趨 勢，差異有統計學意義（QV0.001）,隨訪30天與第10天比較，差異無統計學意 義（Q0.05）,隨訪與隨訪30天與20天比較，分數有上升趨勢，差異有統計學意 義（^<0.000）o

由表40可以看出，EA+rTMS組治療后各時點與治療前比較，分數均較治療前 有所降低，差異有統計學意義（/均<0.000）,第20天與第10天比較，分數呈減 低趨勢，差異有統計學意義（/<0.000）,隨訪30天與第10天比較，差異有統計 學意義（/<0.000）,隨訪30天與20天比較，分數有上升趨勢，差異有統計學意 義（/<0.05）o

（2）精神性（Psychogenic）

由表45及圖18可以看出，采用兩因素重復測量方差分析，結果提示，協方 差矩陣不滿足檢驗條件，球型檢驗不滿足檢驗條件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，發現：時點間比較有顯著性意義（PV0.000）、分組與時間的交互作 用無意義（P>0.05），組間比較無顯著性意義（P>0.05）,提示2組間(jian)各HAMA 量表精神性因(yin)子變化一(yi)致，2組均(jun)隨時(shi)間(jian)延長(chang)具(ju)有下降(jiang)趨勢(shi)，EA+rTMS組對HAMA 精神性因(yin)子改善(shan)與rTMS組相當。

由表46可以看出，rTMS組與EA+rTMS組在治療10天、20天的精神性因子 評分組間比較，差異均有統計學意義（P=0.001, 0.006）。隨訪30天的差異無

統計學意義（P>0.05）。

由表47可以看出，rTMS組在治療后10天、20天、HAMA精神性因子評分與 基線相比差異均有統計學意義（P均V0.000）。隨(sui)訪30天的(de)rTMS組(zu)在治(zhi)療(liao)后各 時段HAMA精神性因(yin)子評分均有(you)明顯改善。

由表48可以看出，EA+rTMS組在治療后10天、20天、隨訪30天的HAMA精 神性因子評分與基線相比差異均有統計學意義（P均(jun)V0.000）。rTMS組在治(zhi)療(liao)后 各時段HAMA精神性因子(zi)改善。