经颅磁刺激治疗重性抑郁障碍的研究--临床研究

病例选择

3.1.1病例及课题来源

选(xuan)取(qu)2017年8月到2018年1月期间招募于四川大学华(hua)西医院门(men)诊就诊患者。 课(ke)题(ti)支持来(lai)源于《重复经颅磁刺(ci)激(ji)联合(he)盐酸(suan)舍曲林治疗伴(ban)躯(qu)体疼痛的抑郁障(zhang)碍(ai)的 痛觉相(xiang)关(guan)电位(wei)研究(jiu)》（课(ke)题(ti)编(bian)号(hao)：2017审（227）号(hao)）、《经颅磁刺(ci)激(ji)联合(he)电针治 疗抑郁障(zhang)碍(ai)的事件相(xiang)关(guan)电位(wei)研究(jiu)》（课(ke)题(ti)编(bian)号(hao)：2018审（22）号(hao)）。

3.1.2诊断标准

西医诊(zhen)断(duan)标(biao)准(zhun)：符合DSM-IV关于抑(yi)郁发(fa)作的诊(zhen)断(duan)标(biao)准(zhun)。

中医诊断标准(zhun)：参照中华(hua)人民共和(he)国(guo)中医药行业标准(zhun)ZY/T001.1-001.9-94

《中(zhong)医病(bing)(bing)证诊断疗(liao)效(xiao)标(biao)准》（1994.6.28，国家中(zhong)医药管理局发(fa)布）中(zhong)关于郁(yu)病(bing)(bing)的 诊断。

中(zhong)(zhong)医(yi)辨证分型标(biao)准：参考国(guo)家(jia)中(zhong)(zhong)医(yi)药管理局(ju)于1994年6月28日发布的(de)《中(zhong)(zhong) 医(yi)病(bing)证诊断疗(liao)效标(biao)准》（ZY/T001.1-94 ）对纳(na)入患者进行中(zhong)(zhong)医(yi)辨证分型。

3.1.3纳入标准

3.1.3. 1正(zheng)常对照组

• 年龄与利手：18-60岁，右利手（根据左、右手执笔书写比较）。
• 无精神疾病患病史。
• 无精神疾病家族史（从自己数二系三代内无人患过精神疾病）。
• 无重大精神创伤史。
• 无神经系统疾病（如：脑梗塞、脑出血、脑血管瘤、周围神经疾病等）。
• 无头部外伤史（指伤后出现昏迷、呕吐、失忆、抽搐或送医急救的情况）。
• 无眼外伤史、眼球和眼外肌疾病史。
• 无糖尿病、高血压、肝硬化、胃肠溃疡、恶性肿瘤患病史。
• 无艾滋、梅毒、淋病患病史。
• 无吸毒、酗酒等不良嗜好。

3.1.3.2患者受(shou)试者

• 年龄与利手：18-65岁，右利手（根据左、右手执笔书写比较）。
• 入组标准：MMD患均为首次发作或者经停用抗抑郁药物治疗3月以上复发 的。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分大于17分的轻、中、重度抑郁。其中中度 抑郁的核心症状必须N2条，同时附加症状N4条，可伴有躯体症状。重度抑郁： 抑郁障碍的三条核心症状均需全部有，核心症状加附加症状共计8条，另分伴有 或不伴有躯体综合征。核心症状：抑郁心境，对抑郁障碍患者个人肯定异常， 在每一天中的大部分时候都有，对外界的环境刺激几乎不受影响，抑郁心境至少

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持续2周或2周以(yi)上；b.对(dui)平日感兴趣的事(shi)物失(shi)去兴趣以(yi)及(ji)快乐感觉的丧失(shi)；c. 自我(wo)(wo)感觉精力不能振奋或自我(wo)(wo)感觉极度(du)疲劳。

• 附加症状：自我感觉信心不足以及产生不如他人的自卑心理；b.自我感 觉内心愧疚，产生过分的自责以及难以接受自我的罪恶感；c.自我想法脆弱，产 生生与死的念头，伴有自杀的想法或出现自杀的冲动行为；d.就诊时自诉有思维 能力的下降以及注意力无法集中，反复出现优柔寡断或决策犹豫的情况；e通过 客观或者主观评价可见患者出现冲动激越或者精神迟滞的表现；f.出现失眠或早 醒或入睡困难等各种情况的的睡眠障碍；g.个人食欲出现增强或者减弱，可伴有 体重变化。

3.1.4排除(chu)标准：

①躯(qu)体疾病(bing)：甲亢、甲低或(huo)糖尿(niao)病(bing)等(deng)内(nei)(nei)分(fen)泌系(xi)统疾病(bing)；②脑(nao)器(qi)(qi)质性(xing)疾病(bing)：产 伤(shang)、外伤(shang)、脑(nao)炎、肿瘤等(deng)；③周(zhou)围(wei)神经(jing)以及(ji)肌肉系(xi)统病(bing)变；④患有精(jing)神分(fen)裂症(zheng)、 焦虑症(zheng)、强迫症(zheng)、嗜睡症(zheng)等(deng)其他精(jing)神疾病(bing)；⑤既往有过躁狂或(huo)轻躁狂史；⑥近期 服用过可能致情绪(xu)障(zhang)碍(ai)等(deng)的药物：如利血平等(deng)；⑦酒精(jing)滥用或(huo)精(jing)神活(huo)性(xing)物质滥用 史；⑧妊娠(shen)期或(huo)哺乳期女性(xing)；⑨视力(li)及(ji)听力(li)障(zhang)碍(ai)患者；⑩任(ren)何不(bu)能进入高磁场环 境的情况（安(an)(an)置(zhi)心(xin)脏起(qi)搏器(qi)(qi)、安(an)(an)置(zhi)深(shen)部脑(nao)刺(ci)激(ji)器(qi)(qi)、安(an)(an)置(zhi)迷走神经(jing)刺(ci)激(ji)器(qi)(qi)、安(an)(an)置(zhi)金 属内(nei)(nei)固定(ding)器(qi)(qi)材(cai)等(deng)）。

3.1.5中止标准

①试验期(qi)间依(yi)从性差的患者，无法按要求完成至少疗(liao)(liao)程80%治(zhi)疗(liao)(liao)次数的病(bing) 例(li)；②治(zhi)疗(liao)(liao)期(qi)间出现严(yan)重不良反应，研究(jiu)(jiu)者认为已不再适合继续进行研究(jiu)(jiu)的；治(zhi) 疗(liao)(liao)期(qi)间由(you)单相抑(yi)郁转为躁(zao)狂抑(yi)郁；③治(zhi)疗(liao)(liao)期(qi)间出现严(yan)重自杀倾向加重的症状(zhuang)；④ 其他(ta)疾病(bing)的发生，同时需要紧(jin)急干预的患者；⑤因任何(he)理由(you)而自动退(tui)出本临床研 究(jiu)(jiu)试验者。

3.1.6中止(zhi)病例(li)的处理

中止(zhi)临床(chuang)试(shi)验的(de)标准：试(shi)验期间依从性(xing)差(cha)的(de)患者；根据(ju)TESS标准，治(zhi)疗期 间出现严(yan)重(zhong)的(de)行(xing)(xing)为毒性(xing)（意(yi)识障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)、兴奋或激越、情感忧郁或自杀、活动(dong)增减、 失眠或嗜(shi)睡），严(yan)重(zhong)的(de)神经系统功能障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)（肌强直、肌震颤(zhan)、扭(niu)转性(xing)运动(dong)、静(jing)坐 不能、运动(dong)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)），严(yan)重(zhong)的(de)植物(wu)神经副反应（视力模糊、恶(e)心呕吐(tu)、腹泻），严(yan)重(zhong) 的(de)心血管系统功能障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)（严(yan)重(zhong)血压变化、头昏(hun)和昏(hun)厥(jue)、心动(dong)过(guo)速(su)、心电(dian)图异常） 及严(yan)重(zhong)的(de)头痛等，需(xu)要其他方式紧急干预者。因其他原因不能按时完成治(zhi)疗和随 访的(de)受试(shi)者。随访期中因药物(wu)疗效不能维持(chi)需(xu)要进(jin)一步进(jin)行(xing)(xing)rTMS治(zhi)疗者。

3.1.7结束(shu)临床试(shi)验(yan)的规(gui)定(ding)

完成(cheng)治(zhi)疗(liao)前、治(zhi)疗(liao)10天(tian)、治(zhi)疗(liao)20天(tian)，和治(zhi)疗(liao)后30天(tian)随访复查的研究参(can)与 者，无(wu)论疗(liao)效优劣均结(jie)束临床试验(yan)

• 12抑郁障碍患者自杀倾向的应对

定(ding)(ding)期予(yu)(yu)患(huan)(huan)者电话(hua)访问，咨询(xun)其(qi)身(shen)体情况或(huo)服药情况，督促其(qi)按时参加治疗或(huo) 规律服药，密切观察(cha)患(huan)(huan)者有无(wu)自杀倾向。发现(xian)有情绪不(bu)稳定(ding)(ding)的患(huan)(huan)者，要(yao)及(ji)时建议 其(qi)返回(hui)医院，联系(xi)本课题的精神科(ke)专家顾问以进(jin)一步评价其(qi)精神状态，若发现(xian)明 显(xian)异常(chang)，予(yu)(yu)剔(ti)除病(bing)例（暂定(ding)(ding)为(wei)无(wu)效病(bing)例），并(bing)转(zhuan)专科(ke)治疗。

3.2.13质(zhi)量控(kong)制

本研(yan)究质量控制包括：将临(lin)床操作相关人(ren)员进行(xing)培(pei)训(xun)；原(yuan)始记录和CRF的核 对，并进行(xing)溯源(yuan)；临(lin)床试(shi)验进度监督和协调进行(xing)及(ji)(ji)时反馈；定期(qi)检查各(ge)临(lin)床研(yan)究 者(zhe)在临(lin)床治疗中的方案记录情(qing)况(kuang)；及(ji)(ji)时处理(li)不良事件发生的全(quan)部情(qing)况(kuang)；对原(yuan)始数 据CRF表进行(xing)及(ji)(ji)时审核并签字(zi)。

3.3.3.1. 1 HAMD7个因子评分

《精神科(ke)评定量表手册》中HAMD-24项版本可拆分(fen)为7大(da)因子板块：

（1）焦虑(lv)躯体(ti)化（Anxiety somatization）：由精神(shen)性焦虑(lv)，躯体(ti)性焦虑(lv)， 胃肠道症(zheng)状，疑病和自知力(li)等(deng)项组成；

由表10及图9可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方差 矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点比较、组间比较均有统计学意义（戶=0.000, 0.003），时 点与分组交互(hu)无统计学意(yi)义（Q0.05）,提示两组该指标随(sui)时间的变(bian)化趋势(shi)一致, EA+rTMS组优于rTMS组。

由表11可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天、随访30天的 焦虑/躯体因子评分组间比较，差异均有统计学意义（戶均V 0.000）

由表12可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的焦虑、躯体 因子评分与基线相比差异均有统计学意义（戶均V0.000）。rTMS组在治疗后各时 段及(ji)随访期HAMD焦虑/躯(qu)体化因子评分均有明(ming)显改善。

由表13可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的焦虑、 躯体因子评分与基线相比差异均有统计学意义（戶均(jun)V0.000）。EA+rTMS组在治 疗后各(ge)时段及随访期HAMD焦(jiao)虑/躯体(ti)化因(yin)子(zi)评分均(jun)有明显改善(shan)。

图9焦虑/躯体化因子评分趋势图

• 体重(loss of weight)：即体重减轻一项；

由表14图10可(ke)以(yi)看出(chu)，采(cai)用两因素重复(fu)测量方差(cha)分析，结果提示(shi)，协(xie)方差(cha) 矩(ju)阵不满足检验(yan)(yan)条(tiao)件，球型检验(yan)(yan)不满足检验(yan)(yan)条(tiao)件，故采(cai)用Greenhouse-Geisser

校正模型，发现：时点间比较有显著性意义(P=0.000)、时点与分组的交互作 用、组间比较均无显著性意义(P均(jun)〉0.05),提示(shi)2组(zu)对体重因子(zi)均(jun)有改善(shan)， 两组(zu)间改善(shan)程度相(xiang)当。

由表15可以看(kan)出，rTMS组(zu)与EA+rTMS组(zu)治(zhi)疗后10天(tian)(tian)、20天(tian)(tian)、随(sui)访(fang)30天(tian)(tian)较 治(zhi)疗前均能够改善HAMD体重(zhong)因子，两组(zu)改善程度相当。

表14体重因子主体间效应的检验

注：采用多元变(bian)量分析。MD：平均值差值。

图10体重因子评分趋势图

• 认知障碍(cognitive disorder)：由自罪感，自杀，激越，人格解体 现实解体，偏执症状，和强迫症状等项组成；

由表16及图11可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点间及分组间比较均有显著性意义(7=0.000,0.022)、时(shi)

43 点与分组比较无显著性意义（P>0.05）,提示2组间认知障(zhang)碍(ai)因子相(xiang)比较EA+rTMS 组优于rTMS组。

结合表17, rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、治疗20天、随访30天认知 障碍因子评分组间比较，差异有统计学意义（P均V 0.05）。

由表18可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD认知 障碍因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均(jun)V0.000）。rTMS组(zu)在治疗后(hou) 各(ge)时段HAMD认知障碍(ai)因子评分均(jun)有明显改善(shan)。

由表19可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD认 知障碍因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均(jun)V0.000）。rTMS组在(zai)治疗(liao) 后(hou)各时(shi)段HAMD认知障碍因子评(ping)分均(jun)有明显改善。

注：采用单因素重复测量方差分(fen)析。MD：平均值差值。

枪疗的(de) 治mo天(tian) ferrMX 腕折!冃(mao)

图11认知障碍因子评分趋势图

（4）日夜变化(hua)：仅日夜变化(hua)一项(xiang)；

由表20及图11可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点间比较有显著性意义（P=0.000）、时点与分组的交互作 用及组间比较均无显著性意义（P均〉0.05）,提示2组间日夜变化因子相(xiang)比(bi)较 无明(ming)显差(cha)异。

由表21可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天、随访30天的 日夜变化因子评分组间比较，差异均无统计学意义（P均〉0.05）

由表22可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD日夜 变化因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.05）。rTMS组在治疗后 各时段HAMD日夜(ye)变化因子评分均有明(ming)显改善(shan)。

由表23可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD 日夜变化因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均(jun)V0.000）。EA+rTMS组(zu) 在治疗后各时段HAMD日夜变化因子评分均(jun)有明显改善。

表28睡眠障碍因子主体间效应的检验

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表29两组组间各时段睡眠障碍因子比较

注：采用多(duo)元变量分析。MD：平均值(zhi)差值(zhi)。

表30 rTMS组治疗各时段睡眠障碍因子与基线的比较

注：采用(yong)单因素重复(fu)测量(liang)方差分析。MD：平均值差值

表31 EA+rTMS组治疗各时段睡眠障碍因子与基线的比较

注：采用单因素重(zhong)复测(ce)量方差分析(xi)。MD：平均值差值

图14睡眠障碍因子评分趋势图

(7)绝(jue)望感(gan)(feeling of despair)：由(you)能力减退感(gan)、绝(jue)望感(gan)和自卑感(gan)组成。 由(you)表32及图(tu)15可以看(kan)出，，采(cai)用(yong)两因素(su)重复测(ce)量方差分析，结果(guo)提示，协 方差矩阵不(bu)满足检验(yan)条(tiao)件，球型检验(yan)不(bu)满足检验(yan)条(tiao)件，故采(cai)用(yong)

Greenhouse-Geisser校正模型，发现：时点间比较、分组间比较均有显著性意

49 义（^=0.000, 0.030）、分组与时间的交互作用无意义（P>0.05）,提(ti)示EA+rTMS 组(zu)对HAMD绝望感因子(zi)改善优于(yu)rTMS组(zu)。

由表33可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天的绝望因子评 分组间比较，差异均有统计学意义（P均V0.05）。随访30天的绝望感因子评分 组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

由表34可以看出，rTMS组在(zai)(zai)治疗后10天、20天、HAMD绝望(wang)(wang)因子(zi)评分(fen)与基 线相(xiang)比差异均(jun)有统计学(xue)意义（P均(jun)V0.000）。随访30天的rTMS组在(zai)(zai)治疗后各(ge)时 段HAMD绝望(wang)(wang)感因子(zi)评分(fen)均(jun)有明显改善。

由表35可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMD日 夜变化因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。rTMS组在治(zhi)疗 后各时(shi)段HAMD绝望(wang)因(yin)子(zi)评分均有明显(xian)改善。

表32绝望因子主体间效应的检验

注(zhu)：采用单因素重(zhong)复测量(liang)方差(cha)分析。MD：平均(jun)值(zhi)(zhi)差(cha)值(zhi)(zhi)。

整体分析

由表37及图16可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点、组间比较均有显著性意义（戶角V0.005）,分(fen)组与时间 的交(jiao)互作用无统计学意义（Q0.05）,提示2组间各HAMA变化一致(zhi)，2组均随 时间延(yan)长具有(you)下降趋势(shi)，EA+rTMS组优于rTMS组。

由表38可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天、随访30天的 HAMA评分组间比较，差异均有统计学意义（R 0.013，0.009，0.005）。

由表39可以看出，rTMS组治疗后各时点与治疗前比较，分数均较治疗前有所 降低，差异有统计学意义（/均V0.000）,第20天与第10天比较，分数呈减低趋 势，差异有统计学意义（QV0.001）,随访30天与第10天比较，差异无统计学意 义（Q0.05）,随访与随访30天与20天比较，分数有上升趋势，差异有统计学意 义（^<0.000）o

由表40可以看出，EA+rTMS组治疗后各时点与治疗前比较，分数均较治疗前 有所降低，差异有统计学意义（/均<0.000）,第20天与第10天比较，分数呈减 低趋势，差异有统计学意义（/<0.000）,随访30天与第10天比较，差异有统计 学意义（/<0.000）,随访30天与20天比较，分数有上升趋势，差异有统计学意 义（/<0.05）o

（2）精神性(xing)（Psychogenic）

由表45及图18可以看出，采用两因素重复测量方差分析，结果提示，协方 差矩阵不满足检验条件，球型检验不满足检验条件，故采用Greenhouse-Geisser 校正模型，发现：时点间比较有显著性意义（PV0.000）、分组与时间的交互作 用无意义（P>0.05），组间比较无显著性意义（P>0.05）,提(ti)示2组(zu)(zu)间各HAMA 量表(biao)精(jing)(jing)神性因子变化一致，2组(zu)(zu)均随时间延长具有下降趋势，EA+rTMS组(zu)(zu)对HAMA 精(jing)(jing)神性因子改善与rTMS组(zu)(zu)相当。

由表46可以看出，rTMS组与EA+rTMS组在治疗10天、20天的精神性因子 评分组间比较，差异均有统计学意义（P=0.001, 0.006）。随访30天(tian)的差异无

统计学意义（P>0.05）。

由表47可以看出，rTMS组在治疗后10天、20天、HAMA精神性因子评分与 基线相比差异均有统计学意义（P均(jun)V0.000）。随访30天的rTMS组在治疗后各 时段HAMA精(jing)神性因子评(ping)分(fen)均(jun)有明显改善(shan)。

由表48可以看出，EA+rTMS组在治疗后10天、20天、随访30天的HAMA精 神性因子评分与基线相比差异均有统计学意义（P均V0.000）。rTMS组在(zai)治疗后(hou) 各时段HAMA精神性因子改(gai)善。