經顱磁刺激治療重性抑郁 障礙的研究--雙側重復經顱磁刺激治療抑郁障礙 系統評價及meta分析

雙側重復經顱磁刺激治療抑郁障礙
系統評價及meta分析

重復經顱磁刺激已廣泛用于抑郁障礙的的研究，盡管大量臨床試驗發現與偽 刺激相比較（如左側背外側前額葉高頻刺激與同側高頻偽刺激比較，右側背外側 前額葉刺激與同側低頻偽刺激比較，雙側（左側高頻刺激右側低頻刺激）與雙側 偽刺激比較），rTMS對抑郁癥狀有改善作用，但鮮有單側與雙側真實刺激的療效 對比。研究認為抑郁障礙患者左側前額葉皮質功能活動降低，右側功能活動相對 亢進^［M2］。理論上左側前額葉高頻rTMS與右側低頻rTMS刺激均可改善抑郁癥狀， 有研究發現，左側高頻rTMS與右側低頻rTMS比較療效相當卩⁴³】。有研究發現低 頻rTMS抑制右大腦半球，抑制了胼胝體連接，使左側大腦半球活性增高^［I⁴⁴】。既 然(ran)前述左右單側刺激(ji)都有(you)效，那么進(jin)一步設(she)想，是否雙(shuang)側rTMS治療(liao)會有(you)更好地 效果？故(gu)為評價單側刺激(ji)與雙(shuang)側刺激(ji)的真實療(liao)效，做上述比較。

2.1資料與方法

2.1.1納入排(pai)除標準

2.1.1.1納入標準

2.1.1.1.1研究人(ren)群(qun)：大于18歲，經明確診斷有單相(xiang)或者(zhe)雙相(xiang)抑(yi)郁的患(huan)者(zhe)， 包括不排(pai)除共病等以下(xia)情況，例如伴有焦慮狀態或人(ren)格(ge)障礙的患(huan)者(zhe)；

2.1.1.1.2干(gan)預(yu)方法：治療組(zu)為雙側經(jing)顱(lu)(lu)磁刺(ci)(ci)激(ji)刺(ci)(ci)激(ji)；對照組(zu)為單側經(jing)顱(lu)(lu)磁 刺(ci)(ci)激(ji)（非(fei)假(jia)性(xing)刺(ci)(ci)激(ji)）；

2.1.1.1.3研究類型(xing)：臨床隨機對照試驗（RCT）；

2.1.1.1.4結局指標：抑郁情緒評分量表，漢密爾頓抑郁量表（Hanmilton Shdrs）、Asberg Depression Rating Scale（MADRS） > BDI 評分量(liang)表(biao)、Clinical Global Impression（CGI）。

2.1.1.2排除(chu)標準

2.1.1.2.1伴有發作性癲癇、嚴重自殺傾向、物質或酒精依賴、器官移植(zhi)等 情況；

2.1.1.2.2個案報道(dao)、綜述、評述、meta分析；

2.1.1.2.3非隨機(ji)對照研究；

2.1.1.2.4無法獲取數據或數據不完整；

2.1.1.2.5對照組(zu)為假刺激(ji)研(yan)究(jiu)或其他(ta)類型(xing)的措施；

2.1.2文獻檢索

2.1.2.1 數據庫(ku)（database）

中文(wen)(wen)數據庫(ku)：萬(wan)方數據資源系統數字化期(qi)刊群（WANFANG）,中國知網（CNKI）、 中國生物(wu)醫學文(wen)(wen)獻數據庫(ku)（CBM）、中文(wen)(wen)科(ke)技(ji)期(qi)刊數據庫(ku)（VIP）；

萬(wan)文數據(ju)庫：Cochrane Library、Pubmed、Web of Science。

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檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)詞(ci)(ci)(ci)：中(zhong)文(wen)檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)詞(ci)(ci)(ci)：抑郁(yu)(yu)、抑郁(yu)(yu)障礙、郁(yu)(yu)病、郁(yu)(yu)證、郁(yu)(yu)癥、經顱磁刺激(ji)、 重復(fu)經顱磁刺激(ji)、單側(ce)、雙側(ce)、右側(ce)、左側(ce)；英(ying)文(wen)檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)詞(ci)(ci)(ci)：“depression”、 "TMS" 、 unilateral" 、 “bilateral" 、 “transcranial magnetic stimulation.”以上(shang)文(wen)獻檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)限(xian)制為(wei)(wei)中(zhong)文(wen)文(wen)獻或英(ying)文(wen)文(wen)獻，文(wen)獻發表(biao)時間截至至 2017年12月31日。檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)式以OR, AND, NOT等連(lian)接(jie)詞(ci)(ci)(ci)建立(li)檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)式，主(zhu)題(ti)詞(ci)(ci)(ci)與自(zi) 由詞(ci)(ci)(ci)相結合作為(wei)(wei)文(wen)獻檢(jian)索(suo)(suo)(suo)(suo)方式。

2.1.2.2文(wen)獻篩(shai)選與數據提取

文(wen)(wen)獻(xian)篩(shai)選經由兩名研究人員(yuan)經上述提(ti)及(ji)(ji)的(de)納入(ru)排(pai)除標準對檢索(suo)文(wen)(wen)獻(xian)進(jin)行評 判及(ji)(ji)提(ti)取。文(wen)(wen)獻(xian)篩(shai)選過程中如遇任何意(yi)見不一致情(qing)況(kuang)下，通過協商解(jie)決獲(huo)得(de)一致 認定，必要情(qing)況(kuang)下由第三個研究人員(yuan)進(jin)行解(jie)決。數(shu)據提(ti)取包括以(yi)(yi)下：1）樣(yang)本(ben)特 征（平(ping)均(jun)年齡、性(xing)別組成、平(ping)均(jun)抑郁分(fen)(fen)數(shu)、治(zhi)(zhi)療(liao)策略、以(yi)(yi)及(ji)(ji)現(xian)階段是否為(wei)難治(zhi)(zhi)性(xing) 抑郁；2） rTMS的(de)參數(shu)設置（刺激部位、頻率(lv)(lv)(lv)(lv)、運動閾值、治(zhi)(zhi)療(liao)時間(jian)）；3）主(zhu)要 結(jie)局指(zhi)標的(de)測量，應答(da)率(lv)(lv)(lv)(lv)及(ji)(ji)緩解(jie)率(lv)(lv)(lv)(lv)。應答(da)率(lv)(lv)(lv)(lv)的(de)定義為(wei)HDRS或MADRS評分(fen)(fen)由治(zhi)(zhi)療(liao) 結(jie)束后(hou)分(fen)(fen)數(shu)較治(zhi)(zhi)療(liao)前評分(fen)(fen)降低至(zhi)少50%以(yi)(yi)上，或CGI評分(fen)(fen)具(ju)有顯(xian)著性(xing)提(ti)高（P> 0.05），緩解(jie)率(lv)(lv)(lv)(lv)由每個納入(ru)的(de)研究自定；4）脫失(shi)率(lv)(lv)(lv)(lv)作為(wei)次要指(zhi)標進(jin)行評價(jia)。

2.1.3文(wen)獻質量評價(jia)

根據(ju) Cocharane Collaboration 標(biao)準(zhun)，采用(yong) Revman 5.3 version 對納入文(wen) 獻進行評(ping)定，偏倚(yi)的(de)風險主要包(bao)括隨(sui)(sui)機方(fang)(fang)案(an)(an)的(de)產生、隨(sui)(sui)機方(fang)(fang)案(an)(an)的(de)隱藏、患(huan)者(zhe)及操(cao) 作者(zhe)盲(mang)法實施(shi)、評(ping)價者(zhe)盲(mang)法實施(shi)、數據(ju)報告(gao)不完整、選(xuan)擇性報告(gao)結(jie)局以及其他可(ke) 能偏倚(yi)。

2.1.4統計方法

采(cai)(cai)用(yong)RevMan 5.3及stata12.0進(jin)(jin)行Meta分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)。當連(lian)續性(xing)(xing)資(zi)料(liao)的(de)(de)(de)度量單(dan)位一(yi) 致時(shi)采(cai)(cai)用(yong)加權均數差WMD及95%CI進(jin)(jin)行分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)；如(ru)(ru)果(guo)度量單(dan)位、測量時(shi)點不一(yi)致或 納入的(de)(de)(de)文(wen)獻均數或者(zhe)標準差有10倍以上，則采(cai)(cai)用(yong)標準化均數差SMD及95%CI分(fen)(fen)(fen) 析(xi)(xi)(xi)(xi)；計(ji)數資(zi)料(liao)采(cai)(cai)用(yong)優勢比（OR）作(zuo)為療(liao)效分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)統(tong)計(ji)量，納入文(wen)獻的(de)(de)(de)異(yi)質性(xing)(xing)采(cai)(cai)用(yong)卡 方檢(jian)驗分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)，同質性(xing)(xing)較好時(shi)，采(cai)(cai)用(yong)固定效應模(mo)型（P>0.05, I2V57%）；產生異(yi) 質性(xing)(xing)時(shi)，首先以亞組分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)進(jin)(jin)行處理，如(ru)(ru)異(yi)質性(xing)(xing)仍無(wu)法(fa)消除，則采(cai)(cai)用(yong)隨(sui)機效應模(mo)型 （PW0.05和/或I2N57%）。Meta分(fen)(fen)(fen)析(xi)(xi)(xi)(xi)的(de)(de)(de)檢(jian)驗水準為P = 0.05,最終(zhong)繪制漏斗圖 或Egger's檢(jian)驗以判斷納入的(de)(de)(de)文(wen)獻是(shi)否(fou)存在發表偏倚。

2.1.5結果

2.1.5.1納入文(wen)獻

一共檢(jian)索183篇(pian)(pian)文獻，中文文獻157篇(pian)(pian)，英(ying)文文獻26篇(pian)(pian)。中文文獻通過(guo)(guo)排 除(chu)標(biao)(biao)題72篇(pian)(pian)，閱(yue)(yue)(yue)讀(du)摘(zhai)要(yao)(yao)排除(chu)61篇(pian)(pian)，閱(yue)(yue)(yue)讀(du)全文排除(chu)12篇(pian)(pian)。最(zui)終(zhong)0篇(pian)(pian)納(na)入。英(ying)文 文獻通過(guo)(guo)閱(yue)(yue)(yue)讀(du)標(biao)(biao)題排除(chu)12篇(pian)(pian)，閱(yue)(yue)(yue)讀(du)摘(zhai)要(yao)(yao)排除(chu)3篇(pian)(pian)，閱(yue)(yue)(yue)讀(du)全文排除(chu)2篇(pian)(pian)，最(zui)終(zhong)納(na) 入9篇(pian)(pian)。

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9篇文(wen)(wen)獻(xian)(xian)一共包括619個成年患者（86%重型抑(yi)(yi)郁(yu)障礙(ai)(ai)，13%的雙向抑(yi)(yi)郁(yu)障礙(ai)(ai), 1%的心境(jing)惡(e)劣障礙(ai)(ai)等），287個雙側治(zhi)療患者，298個單(dan)側治(zhi)療患者。性別(bie)、年齡、 抑(yi)(yi)郁(yu)分數均無統計學意義。平均治(zhi)療周期為3.28周，納入(ru)文(wen)(wen)獻(xian)(xian)基本特征及刺激 參數見表(biao)(biao)1和(he)表(biao)(biao)2.

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表1基本特征

注：L：左側(ce)，Bi：雙側(ce)

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(C)1994-2021 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved,

表2重復經顱磁刺激參數

注：L：左(zuo)側，Bi：雙側

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(C) 1994-2021 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved,

2.1.5.2偏倚風險評估

所(suo)有(you)9項隨(sui)機對(dui)照(zhao)(zhao)試(shi)驗均為隨(sui)機分配(pei)，隱性(xing)分配(pei),并報(bao)告(gao)了類(lei)似的(de)基線特征(zheng)。 雖然有(you)6例RCT患者(zhe)撤出(chu)，但所(suo)有(you)9個RCT報(bao)告(gao)了不完整的(de)數據(ju)。4項隨(sui)機對(dui)照(zhao)(zhao) 試(shi)驗明確報(bao)告(gao)了盲法評(ping)估的(de)結(jie)果。由(you)于這9個隨(sui)機對(dui)照(zhao)(zhao)試(shi)驗顯示極少或沒有(you)偏倚 風險(xian)，因此(ci)所(suo)有(you)9項研究的(de)數據(ju)都納入(ru)這項薈萃分析。

圖2偏倚風險總結圖

2.1.5.3應(ying)答率評估

治療終點的應答率在所有9個隨機對照試驗中都含有（圖3）。在這些隨機 對照試驗中，303個雙側rTMS受試者中的138個（47.2% ） 和 316個單側rTMSs 個體中的133個（46. 0%）應答。異質性檢驗提示單側與雙側比較I² = 39%, P =0. 11,認為同質性較好，故采用固定效應模型。合并優勢比OR值為1.24（95% CI： 0.88,1.74），Z=1.21，P=0.23），表(biao)明單側 rTMS 治療(liao)(liao)與雙側 rTMS 治療(liao)(liao)的 療(liao)(liao)效相當。

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圖3應答率森林圖

2.1.5.4痊(quan)愈率(lv)評估

治療后的痊愈(yu)率可用于5項隨(sui)機(ji)對照(zhao)試驗（圖4）。

265例雙側組受試者中有89例（33.6% ）和262例單側組受試者中有80例 （30.5% ）痊愈。異質性檢驗提示單側組與雙側組比較12 = 37%,戶=0.15，認 為同質性較好，故采用固定效應模型。合并的OR值為1.18（95%CI： 0.81-1.71）, Z = 0.86, P=0.39）,表(biao)明單側rTMS治(zhi)療與雙側rTMS治(zhi)療的療效相當。

Odds Ratio

M-H, Fixed, 95% Cl

圖4痊愈率森林圖

2.1.5.5脫(tuo)失率(lv)評估(gu)

雙側組和單側組的脫失率在6個隨機對照試驗可用（圖5）。在這些隨機對 照試驗中，259個雙側組受試者中的33個（12. 7%）和272個（16. 5%）中的 45個單側組受試者退出。兩種治療方式之間的脫失率沒有顯著差異。異質性檢 驗提示單側組與雙側組比較認為有異質性，故采用隨機效應模型。合并OR值為 0. 72 （95%CI： 0. 29-1. 78），Z = 0.71，P=0.48。表明單側 rTMS 與雙側 rTMS

治療的脫失率相當。

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雙側組

單側給

Odds Ratio

Odds Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% Cl

Too

圖5脫失率森林圖

2.1.5.6亞組分析

亞組分析為左側組與雙側組比較，以及右側組與雙側比較，結局指標采用應 答率和痊愈率。在應答率方面5項研究采用了左側與雙側對比的重復經顱磁刺激 治療，4項研究采用了右側與雙側對比的重復經顱磁刺激治療。該兩個亞組分析 并未發現明顯差異。異質性檢驗提示左側與雙側比較12 = 52%, P=0.08,認為有 異質性，故采用隨機效應模型。左側與雙側的比較合并的OR值為1.68 (95%CI： 0.86-3.30), Z=1.51,P=0.13,右側組與雙側組的比較合并OR值為1.24(95%CI： 0.88-1.744)，Z=1.21，P=0.23。合并兩個亞組(zu)分析(xi)發現 OR 值(zhi)為 1.26 (95%CI：

0.74-2.15)，Z = 0.86，P=0.53。表(biao)明(ming)單(dan)側(ce)rTMS治(zhi)療(liao)與雙側(ce)rTMS治(zhi)療(liao)相當。

1.2.2右側vs雙側

Total (95% Cl) 303 316 100.0%

Total events 138 133

Heterogeneity: Tau^a= 0.22; Chi^a= 13.10, df= 8(P = 0.11); l^a= 39%

Test for overall effect: Z= 0.86 (P = 0.39)

Test for subarouo differences: ChF= 0.40. df= 1 (P = 0.53). F= 0%

圖6應答率亞組分析

在痊愈率方面3項研究采用了左側與雙側對比的重復經顱磁刺(ci)激治(zhi)療，4項

研究采用了右側與雙側對比的重復經顱磁刺激治療。該兩個亞組分析并未發現明
顯差異。異質性檢驗提示左側與雙側比較I2 = 52%，P=0.14,認為(wei)有異(yi)質(zhi)性，故

采用隨機效應模型。左側與雙側的比較(jiao)合并(bing)的OR值(zhi)為2.59 ( 95 % CI:

0.60-11.18), Z = 1.28, P=0.20,右側組(zu)與雙側組(zu)的比較合并(bing)OR值(zhi)為0.97

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（95%CI： 0.64-1. 48）, Z = 0.13,戶=0.90。合并(bing)兩個(ge)亞組分析發(fa)現(xian)OR值為1.17

（95%CI： 0.66-2.07）, Z = 0.55, 7=0.58。表(biao)明單側 rTMS 治(zhi)(zhi)療與雙側 rTMS 治(zhi)(zhi)

療療效相當。

Test for overall effect: Z= 1.28 (P = 0.20)

Odds Ratio

M-H. Random. 95% Cl

2.2.2右側如vs雙側如

Heterogeneity: Tau^a= 0.00; ChF= 2.58, df= 3 (P= 0.46); l^a= 0%

Test for overall effect: Z= 0.13 (P = 0.90)

Total (95% Cl) 265 262 100.0%

Total events 89 80

Heterogeneity: Tau^a= 0.19; Chi^a= 9.53, df=6(P= 0.15); l^a= 37%

Test for overall effect: Z= 0.55 (P = 0.58)

Test for subarouo differences: Chi== 1.59. df= 1 (P = 0.2111== 37.2%

圖7痊愈率亞組分析

2. 2討論

本meta分析研究中總共納入了 9項研究隨機對照研究，一共包含619例患 者，這些患者被分配到單側治療（左側高頻rTMS或右側低頻rTMS治療）或雙側 治療（左側高頻rTMS治療+右側低頻rTMS治療）。在應答率為指標結局的的比較 上，雙側組治療與單側組治療沒有差異（OR值為1.24 （95%CI： 0.88,1.74）, Z = 1.21, 7=0.23）,在以痊愈率為指標結局的比較上，雙側組治療與單側組治療 沒有明顯差異（OR 值為 1.18 （95%CI： 0.81-1.71），Z = 0.86，7=0.39）。在，

6個研究中的脫失率方面比較，單側組與雙側組的脫失率相當（OR值為0.72（95% CI： 0.29-1.78），Z = 0.71，7=0.48）。亞組分析顯示，單(dan)獨的左側(ce)rTMS治(zhi)療(liao)或 者右側(ce)rTMS治(zhi)療(liao)與雙側(ce)rTMS治(zhi)療(liao)并(bing)(bing)無顯著性(xing)(xing)差異。因(yin)此基于(yu)上述，雙側(ce)rTMS 治(zhi)療(liao)與單(dan)側(ce)rTMS治(zhi)療(liao)抑(yi)郁(yu)障礙(ai)相比(bi)(bi)，其顯示出了可(ke)比(bi)(bi)性(xing)(xing)，但并(bing)(bing)沒有發現(xian)其具(ju)有 更(geng)好(hao)的療(liao)效。

在神(shen)(shen)經生物學(xue)的(de)(de)(de)(de)證據上，雙(shuang)側(ce)(ce)(ce)(ce)rTMS在治(zhi)(zhi)療(liao)抑(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)礙(ai)方(fang)面(mian)早已有(you)研究(jiu)者應(ying)用。 國內外(wai)(wai)(wai)研究(jiu)者發現與健康人(ren)相(xiang)比較，抑(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)礙(ai)患(huan)者的(de)(de)(de)(de)的(de)(de)(de)(de)右(you)側(ce)(ce)(ce)(ce)背(bei)外(wai)(wai)(wai)側(ce)(ce)(ce)(ce)前額(e)葉(xie)(xie)活動(dong)相(xiang) 對過高，而左(zuo)側(ce)(ce)(ce)(ce)背(bei)外(wai)(wai)(wai)側(ce)(ce)(ce)(ce)前額(e)葉(xie)(xie)活動(dong)相(xiang)對低下(xia)34］。鄭重從中醫氣機升降及神(shen)(shen)志理 論(lun)認(ren)識抑(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)礙(ai)大(da)腦半球功(gong)能側(ce)(ce)(ce)(ce)化關(guan)系(xi)。也有(you)神(shen)(shen)經生理學(xue)研究(jiu)者發現抑(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)礙(ai)患(huan) 者大(da)腦左(zuo)右(you)皮(pi)層的(de)(de)(de)(de)非(fei)對稱關(guan)系(xi)。因此認(ren)為雙(shuang)側(ce)(ce)(ce)(ce)的(de)(de)(de)(de)rTMS治(zhi)(zhi)療(liao)方(fang)案(an)（左(zuo)側(ce)(ce)(ce)(ce)背(bei)外(wai)(wai)(wai)側(ce)(ce)(ce)(ce)前 額(e)葉(xie)(xie)高頻(pin)刺激(ji)(ji)+右(you)側(ce)(ce)(ce)(ce)背(bei)外(wai)(wai)(wai)側(ce)(ce)(ce)(ce)前額(e)葉(xie)(xie)低頻(pin)刺激(ji)(ji)）可能優于單側(ce)(ce)(ce)(ce)rTMS治(zhi)(zhi)療(liao)方(fang)案(an)（左(zuo)側(ce)(ce)(ce)(ce) 背(bei)外(wai)(wai)(wai)側(ce)(ce)(ce)(ce)前額(e)葉(xie)(xie)高頻(pin)刺激(ji)(ji)或右(you)側(ce)(ce)(ce)(ce)背(bei)外(wai)(wai)(wai)側(ce)(ce)(ce)(ce)前額(e)葉(xie)(xie)低頻(pin)刺激(ji)(ji)），這可能有(you)著潛在的(de)(de)(de)(de)機制。 同時，雙(shuang)側(ce)(ce)(ce)(ce)給予的(de)(de)(de)(de)刺激(ji)(ji)脈(mo)沖(chong)個數較單側(ce)(ce)(ce)(ce)刺激(ji)(ji)脈(mo)沖(chong)個數更多，這也可能是雙(shuang)側(ce)(ce)(ce)(ce)治(zhi)(zhi)療(liao) 30

應答率人(ren)數和痊(quan)愈率人(ren)數更多的(de)(de)(de)(de)原(yuan)因所在(zai)。受限于(yu)(yu)納入(ru)(ru)文章數量較少，且(qie)納入(ru)(ru)的(de)(de)(de)(de) 研(yan)究(jiu)中并未觀察(cha)rTMS治(zhi)療MDD的(de)(de)(de)(de)長期效應如何，也并未考慮到(dao)TMS治(zhi)療的(de)(de)(de)(de)花費 問題(ti)，并且(qie)本研(yan)究(jiu)中的(de)(de)(de)(de)試驗納入(ru)(ru)的(de)(de)(de)(de)人(ren)群均(jun)為成年(nian)人(ren)，故對于(yu)(yu)未成年(nian)人(ren)的(de)(de)(de)(de)使用可能 并不合適，所以將來(lai)需一步探(tan)索雙側IrTMS是否(fou)優于(yu)(yu)單側rTMS治(zhi)療。

結論：與(yu)單側rTMS治(zhi)療重度(du)抑郁障礙(ai)相比，雙側rTMS顯(xian)示出(chu)可(ke)比的(de)(de)(de)但不是 更好的(de)(de)(de)抗抑郁療效。這些發(fa)現(xian)可(ke)能(neng)提出(chu)是否(fou)有必(bi)要(yao)同(tong)時刺激(ji)重度(du)抑郁障礙(ai)患者的(de)(de)(de) 右側和左側背外側前(qian)額葉皮(pi)質的(de)(de)(de)問題。本研究(jiu)受限于包(bao)括隨機對(dui)照(zhao)(zhao)試驗(yan)，需要(yao)進 一步的(de)(de)(de)大規模(mo)隨機對(dui)照(zhao)(zhao)試驗(yan)驗(yan)證(zheng)。