经(jing)颅磁刺激与神经(jing)调控

徐桂芝1,2，付 蕊(rui)1,2，朱海军1,2，赵(zhao)东(dong)帅1,2，丁 冲1,2*

(1河北工业大学(xue)，省部共(gong)建电工装备可靠(kao)性与智能化国家(jia)重(zhong)点实验室，天(tian)津 300130；

2河北工业大(da)学，河北省电(dian)磁场与(yu)电(dian)器可靠性(xing)重点实验室，天津 300130)

摘要(yao)：近年来，人们已(yi)经(jing)(jing)认识到脑(nao)科学(xue)研(yan)究(jiu)的(de)(de)重要(yao)性(xing)，而无(wu)创(chuang)式脑(nao)神经(jing)(jing)刺激和(he)调节技(ji)术已(yi)是(shi)脑(nao)科学(xue)领域(yu)一(yi)个常(chang)(chang)用(yong)的(de)(de)技(ji)术手段和(he)工具，经(jing)(jing)颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)作(zuo)为无(wu)创(chuang)脑(nao)刺激最常(chang)(chang)用(yong)的(de)(de)技(ji)术，更是(shi)在治疗神经(jing)(jing)性(xing)疾病(bing)和(he)脑(nao)科学(xue)研(yan)究(jiu)中展示出了非常(chang)(chang)有潜力的(de)(de)应(ying)用(yong)价值。本文简单(dan)介绍了经(jing)(jing)颅磁刺激以及利用(yong)此(ci)项技(ji)术进行(xing)的(de)(de)临床和(he)生理研(yan)究(jiu)。

关键词：经(jing)(jing)(jing)颅磁刺(ci)激(ji)；神(shen)经(jing)(jing)(jing)调控；神(shen)经(jing)(jing)(jing)退行性(xing)疾病；突触可塑性(xing)；脑源(yuan)性(xing)神(shen)经(jing)(jing)(jing)营养因(yin)子

Transcranial magnetic stimulation and neuroregulation

XU Guizhi1,2, FU Rui1,2, ZHU Haijun1,2, ZHAO Dongshuai1,2, DING Chong1,2*

(1State Key Laboratory of Reliability and Intelligence of Electrical Equipment, Hebei University of Technology, Tianjin 300130, China; 2Key Laboratory of Electromagnetic Field and Electrical Apparatus Reliability of

Hebei Province, Hebei University of Technology, Tianjin 300130, China)

收稿日期：2019-08-06

基金项目：国家自然科学基金项目(51737003，51677053，51507046)；河北省博士后科研项目择优资助项目(B2015003013) 第一作者：E-mail: gzxu@hebut.edu.cn

*通信作者：E-mail: dingchong@hebut.edu.cn

• 918 ·

《生命的化学》2019年39卷(juan)5期(qi)

生物磁科学专题

Abstract: In recent years, people have realized the importance of brain science research, and non-invasive brain nerve stimulation and regulation technology had become a common technical means and tools in the field of brain science. Transcranial magnetic stimulation, as the most commonly used technology of non- invasive brain stimulation, has shown great potential application value in the treatment of neurological and brain science research. This paper briefly introduces transcranial magnetic stimulation and its application in clinical and physiological studies.

Key Words: transcranial magnetic stimulation; neuroregulation; neurodegenerative diseases; synaptic plasticity; BDNF

随着(zhe)科学(xue)(xue)(xue)技术(shu)的(de)(de)(de)(de)日益发(fa)展(zhan)与进(jin)步，人们(men)(men)的(de)(de)(de)(de)日常(chang)(chang)生(sheng)活(huo)越来(lai)越离(li)不(bu)开电(dian)(dian)(dian)子(zi)设(she)(she)备，而(er)(er)电(dian)(dian)(dian)子(zi)设(she)(she)备的(de)(de)(de)(de)存在(zai)使得我(wo)们(men)(men)常(chang)(chang)常(chang)(chang)暴露(lu)在(zai)电(dian)(dian)(dian)磁(ci)场的(de)(de)(de)(de)环(huan)境中。因此随之而(er)(er)来(lai)的(de)(de)(de)(de)电(dian)(dian)(dian)磁(ci)场的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物效应便成了我(wo)们(men)(men)不(bu)能忽视的(de)(de)(de)(de)问题。电(dian)(dian)(dian)磁(ci)场的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物效应是生(sheng)物医(yi)学(xue)(xue)(xue)工程(cheng)应用的(de)(de)(de)(de)重要分支，这些(xie)效应可为临床医(yi)学(xue)(xue)(xue)诊(zhen)断(duan)、治(zhi)疗提(ti)供新的(de)(de)(de)(de)思路(lu)和方(fang)法。近年来(lai)，随着(zhe)脑(nao)科学(xue)(xue)(xue)的(de)(de)(de)(de)发(fa)展(zhan)，电(dian)(dian)(dian)磁(ci)场的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物效应在(zai)脑(nao)科学(xue)(xue)(xue)研究中受(shou)到(dao)了越来(lai)越多的(de)(de)(de)(de)重视，利(li)用电(dian)(dian)(dian)磁(ci)场刺激脑(nao)神(shen)经跟传(chuan)统药学(xue)(xue)(xue)方(fang)法相比具有损伤小(xiao)、非侵入(ru)性等优点(dian)。不(bu)同(tong)参数的(de)(de)(de)(de)电(dian)(dian)(dian)磁(ci)场刺激可以在(zai)脑(nao)神(shen)经中产生(sheng)不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物学(xue)(xue)(xue)效应，进(jin)而(er)(er)达到(dao)干预调控(kong)神(shen)经活(huo)动的(de)(de)(de)(de)作用。

据估计，目(mu)前在中国的13亿人(ren)口之中，约有五分之一(yi)患(huan)有慢性(xing)精(jing)神疾病(bing)或者(zhe)神经(jing)衰退性(xing)疾病(bing)[1]。中国脑计划旨在研究致(zhi)病(bing)机制，并(bing)为(wei)发展性(xing)(例如自闭症和(he)智力迟(chi)钝)、神经(jing)精(jing)神性(xing)(例如抑郁症和(he)成瘾症)和(he)神经(jing)退行性(xing)[如阿尔(er)兹海默病(bing)(Alzheimer’s disease, AD)和(he)帕(pa)金森病(bing)(Parkinson’s disease, PD)]等(deng)

脑科疾病(bing)开发出有(you)效的诊(zhen)断和治疗(liao)方法[1]。

过去(qu)的(de)几年(nian)中，各国(guo)(guo)科(ke)学家们都意识到了对大(da)脑进行(xing)研究(jiu)的(de)重(zhong)要(yao)性，例如欧(ou)洲、美国(guo)(guo)和(he)日本都启(qi)动了对大(da)脑进行(xing)研究(jiu)的(de)项目。中国(guo)(guo)科(ke)学家在由中国(guo)(guo)科(ke)学技术部和(he)自然科(ke)学基金会(hui)组织举办的(de)许多战(zhan)略会(hui)议上进行(xing)了讨论。此外，中国(guo)(guo)也投入(ru)了资源和(he)研究(jiu)，以满足迫(po)切的(de)社会(hui)需求。由脑疾病造成(cheng)的(de)社会(hui)压力逐渐上升，所以现在迫(po)切需要(yao)一种预防、诊(zhen)断和(he)治疗脑疾病的(de)新方法。

神(shen)经系统疾病种(zhong)类多(duo)(duo)(duo)，发(fa)病原因复(fu)杂，多(duo)(duo)(duo)年(nian)来一直是困扰人类的(de)大(da)难题。其中，帕金森病、癫(dian)痫、阿尔兹海默病等仍然没有(you)非常有(you)效的(de)治愈手段。针对以上(shang)神(shen)经系统疾病所进行的(de)脑调控技(ji)术(shu)多(duo)(duo)(duo)种(zhong)多(duo)(duo)(duo)样，包括(kuo)光感基因、经颅磁刺激(transcranial

magnetic stimulation, TMS)、经(jing)(jing)颅直流(liu)电刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)、深(shen)部(bu)脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)等。光感基(ji)因技(ji)术(shu)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)精(jing)度高(gao)，从(cong)而对(dui)基(ji)因技(ji)术(shu)的要求太高(gao)。近年(nian)来，无(wu)创(chuang)脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)用(yong)(yong)于认知神(shen)经(jing)(jing)科学、神(shen)经(jing)(jing)生(sheng)理学、精(jing)神(shen)病学等的治(zhi)疗(liao)越(yue)来越(yue)引(yin)起关注[2]。与手术(shu)及深(shen)部(bu)脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)相比，无(wu)创(chuang)脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)具有无(wu)痛、无(wu)创(chuang)、操(cao)作(zuo)简(jian)便(bian)、安全可靠等优点，迅(xun)速受(shou)到广大医学工作(zuo)者的密(mi)切关注。经(jing)(jing)颅磁刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)作(zuo)为(wei)无(wu)创(chuang)脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)最常用(yong)(yong)的技(ji)术(shu)，在治(zhi)疗(liao)神(shen)经(jing)(jing)性(xing)疾病中展示出(chu)了(le)巨大的潜力[3]。

目(mu)前，无(wu)(wu)创式(shi)脑(nao)(nao)神(shen)(shen)经(jing)刺(ci)(ci)(ci)激和(he)调节技(ji)术(shu)不(bu)仅(jin)是脑(nao)(nao)科学领域一(yi)个(ge)常用(yong)的(de)技(ji)术(shu)手(shou)段和(he)工具，而且它也可(ke)以(yi)通(tong)过刺(ci)(ci)(ci)激大(da)脑(nao)(nao)相关区域，调节大(da)脑(nao)(nao)神(shen)(shen)经(jing)元(yuan)放(fang)电(dian)活(huo)动来干(gan)预和(he)治疗(liao)某些神(shen)(shen)经(jing)系统疾病。无(wu)(wu)创式(shi)脑(nao)(nao)神(shen)(shen)经(jing)刺(ci)(ci)(ci)激和(he)调节技(ji)术(shu)最(zui)突出的(de)优点在于(yu)它以(yi)非侵(qin)入的(de)方(fang)式(shi)刺(ci)(ci)(ci)激和(he)调节脑(nao)(nao)功能，无(wu)(wu)需手(shou)术(shu)，也不(bu)需要在体(ti)内植入刺(ci)(ci)(ci)激装置(zhi)。因此，神(shen)(shen)经(jing)调控可(ke)以(yi)在患者(zhe)完(wan)全觉醒的(de)情况下，以(yi)无(wu)(wu)痛、无(wu)(wu)损和(he)无(wu)(wu)创的(de)方(fang)式(shi)刺(ci)(ci)(ci)激大(da)脑(nao)(nao)组织，人体(ti)不(bu)适感很小(xiao)。这种刺(ci)(ci)(ci)激如(ru)同一(yi)种虚拟性损伤，是暂(zan)时的(de)、可(ke)逆的(de)。它的(de)安全性好、副作用(yong)小(xiao)、并发症少(shao)，同时操作简单、刺(ci)(ci)(ci)激位置(zhi)可(ke)变(bian)。这些优势使(shi)得该技(ji)术(shu)特别(bie)适合在临(lin)床上(shang)治疗(liao)和(he)诊断神(shen)(shen)经(jing)精神(shen)(shen)疾病以(yi)及研究脑(nao)(nao)生理和(he)脑(nao)(nao)功能。

1

TMS是一项(xiang)利用(yong)时变(bian)磁场刺激大(da)(da)脑(nao)皮层(ceng)产生感应电(dian)(dian)流，改变(bian)皮层(ceng)神(shen)(shen)经细胞的(de)(de)动作电(dian)(dian)位，从而影响脑(nao)内代谢和神(shen)(shen)经电(dian)(dian)活动的(de)(de)物(wu)理刺激技术。TMS具(ju)有调(diao)节神(shen)(shen)经功能(neng)，改善神(shen)(shen)经系统(tong)疾病症状的(de)(de)作用(yong)。现在学者普(pu)遍(bian)认(ren)为，大(da)(da)脑(nao)中(zhong)海(hai)马体与大(da)(da)脑(nao)的(de)(de)认(ren)知功能(neng)关系十分密切。观察结果显(xian)示， TMS能(neng)够(gou)促进健康(kang)人群的(de)(de)认(ren)知过程(cheng)同时能(neng)够(gou)增强

徐(xu)桂芝(zhi), 等(deng). 经(jing)颅磁刺激(ji)与神经(jing)调控 · 919 ·

皮(pi)层海马(ma)网络的(de)(de)连(lian)接性[4-5]。Pashut等[6]结合记(ji)录(lu)大脑(nao)切片(pian)的(de)(de)膜片(pian)钳装置，应(ying)(ying)用急性脑(nao)切片(pian)来记(ji)录(lu)皮(pi)质(zhi)神经(jing)元(yuan)(yuan)的(de)(de)反应(ying)(ying)。在(zai)磁场刺激下，轴突的(de)(de)初始(shi)部分产(chan)生了动作电(dian)位，且中间神经(jing)元(yuan)(yuan)和锥体(ti)神经(jing)元(yuan)(yuan)对(dui)磁刺激的(de)(de)反应(ying)(ying)不同。TMS通(tong)过电(dian)磁场诱导激活大脑(nao)皮(pi)层区域神经(jing)细(xi)胞的(de)(de)电(dian)流，进而(er)影响与海马(ma)体(ti)活动相关的(de)(de)学习(xi)能力以及形成新记(ji)忆的(de)(de)能力[7]。

• 经颅磁刺激的发展

1985年，Barker等(deng)(deng)[8]首先用TMS引(yin)出运动诱(you)发电位(motor evoked potential, MEP)，宣告TMS诞(dan)生(sheng)。TMS是电刺激(ji)(ji)的改良衍生(sheng)物，是一项发展(zhan)潜(qian)力无穷的神经电生(sheng)理技术。1987年，Amassian等(deng)(deng)[9] 用实验(yan)证明了不(bu)同方向放置(zhi)的磁(ci)刺激(ji)(ji)线圈对(dui)大脑皮层(ceng)的作用引(yin)起了不(bu)同的手指活(huo)动。1993年，Hoflide 等(deng)(deng)[10]报道了应用TMS治疗抑郁(yu)患(huan)者的研究，实验(yan)结果表明，经颅磁(ci)刺激(ji)(ji)对(dui)治疗抑郁(yu)症有(you)明显效果。

• 经颅磁刺激的分类与其应用

目(mu)前，TMS设备主要有三种(zhong)刺(ci)激(ji)(ji)模式：单脉冲(chong)磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)、双脉冲(chong)磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)和(he)重复性磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)。2012年(nian)(nian)， Ramirez等[11]在《Nature》上发表(biao)了(le)自己(ji)的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)成(cheng)果，实(shi)验结果表(biao)明(ming)，TMS有助(zhu)于海(hai)马(ma)神(shen)经(jing)元记忆功能(neng)(neng)的(de)(de)恢(hui)复。2015年(nian)(nian)，Ku等[12]利(li)用单脉冲(chong)磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)大(da)(da)(da)脑(nao)感觉(jue)皮层(ceng)与侧后顶叶皮质，发现(xian)单脉冲(chong)磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)能(neng)(neng)在一定程度上干预大(da)(da)(da)脑(nao)的(de)(de)认知功能(neng)(neng)。rTMS的(de)(de)出现(xian)更广泛(fan)地(di)扩大(da)(da)(da)了(le)磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)的(de)(de)应用范围，它能(neng)(neng)够通过不同的(de)(de)频率刺(ci)激(ji)(ji)使(shi)大(da)(da)(da)脑(nao)皮层(ceng)产生兴奋(fen)或抑制，从而影响(xiang)或改(gai)变大(da)(da)(da)脑(nao)某些皮质区的(de)(de)功能(neng)(neng)，特别是在某些精(jing)神(shen)疾病病灶的(de)(de)定位(wei)和(he)治(zhi)(zhi)疗(liao)方面显示出了(le)独特的(de)(de)技术使(shi)用和(he)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)价值[13]。2005年(nian)(nian)， Edwards等[14]研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)发现(xian)，合理改(gai)变rTMS刺(ci)激(ji)(ji)时间(jian)和(he)间(jian)歇(xie)时间(jian)可以使(shi)其在短时间(jian)、低强度下改(gai)变大(da)(da)(da)脑(nao)皮层(ceng)神(shen)经(jing)元的(de)(de)兴奋(fen)性，这大(da)(da)(da)大(da)(da)(da)提高(gao)了(le)TMS的(de)(de)临床治(zhi)(zhi)疗(liao)效果。2007年(nian)(nian)，Joo等[15]研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)发现(xian)，长时间(jian)低频rTMS刺(ci)激(ji)(ji)能(neng)(neng)减轻癫痫(xian)患者的(de)(de)症(zheng)状。2008年(nian)(nian)，美国食品和(he)药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准将每日前额经(jing)颅磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)作为重度抑郁症(zheng)患者的(de)(de)治(zhi)(zhi)疗(liao)手段[16]。Joshua等[17]的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)曾表(biao)明(ming)，有氧运(yun)动与rTMS相结合可改(gai)善(shan)脑(nao)功能(neng)(neng)。目(mu)前，国内外(wai)学者对经(jing)颅磁(ci)刺(ci)激(ji)(ji)在神(shen)经(jing)与精(jing)神(shen)性疾病的(de)(de)治(zhi)(zhi)疗(liao)方面进行了(le)大(da)(da)(da)量研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)并取得(de)了(le)显著的(de)(de)成(cheng)果。利(li)用

脉冲磁场刺激大脑皮层的(de)方法已(yi)被视作新一代的(de)疾病检测和治(zhi)疗方法。TMS技术已(yi)被广泛用(yong)于临床神经(jing)生理学、神经(jing)修复、手术过程(cheng)监测等领(ling)域。

2

• 经颅磁刺激治疗神经退行性疾病

• 经颅磁刺激治疗AD

阿(a)尔兹(zi)海(hai)默病(AD)所引起的(de)(de)认知(zhi)功能(neng)(neng)障碍(ai)和判断能(neng)(neng)力(li)减退都会严重(zhong)影响患者(zhe)(zhe)的(de)(de)生活质量。目前已(yi)有(you)(you)不少人员(yuan)将经(jing)颅(lu)(lu)磁刺激用于(yu)该病的(de)(de)临床治疗(liao)(liao)中(zhong)[18-19]。研(yan)究表(biao)明，高(gao)(gao)(gao)频(pin)rTMS能(neng)(neng)够改善(shan)(shan)(shan)阿(a)尔兹(zi)海(hai)默患者(zhe)(zhe)的(de)(de)临床症状，且可(ke)(ke)以改善(shan)(shan)(shan)AD患者(zhe)(zhe)认知(zhi)功能(neng)(neng)障碍(ai)[18,20-22]。患者(zhe)(zhe)在(zai)经(jing)高(gao)(gao)(gao)频(pin)rTMS治疗(liao)(liao)后认知(zhi)检测评分(fen)明显(xian)升高(gao)(gao)(gao)，记忆缺失改善(shan)(shan)(shan)。但也有(you)(you)研(yan)究表(biao)明， 除了高(gao)(gao)(gao)频(pin)rTMS外，低(di)频(pin)rTMS也可(ke)(ke)以改善(shan)(shan)(shan)患者(zhe)(zhe)认知(zhi)评分(fen)，只是没(mei)有(you)(you)高(gao)(gao)(gao)频(pin)rTMS效(xiao)果显(xian)著[21]。综上，低(di)频(pin)和高(gao)(gao)(gao)频(pin)rTMS均可(ke)(ke)改善(shan)(shan)(shan)AD患者(zhe)(zhe)认知(zhi)功能(neng)(neng)。但相对于(yu)低(di)频(pin)来讲，高(gao)(gao)(gao)频(pin)经(jing)颅(lu)(lu)磁刺激的(de)(de)疗(liao)(liao)效(xiao)更加显(xian)著。

• 经颅磁刺激治疗PD

帕(pa)金森病(PD)的(de)(de)(de)主要临床(chuang)表(biao)现主要为(wei)运(yun)动受损，并(bing)且伴有(you)(you)认(ren)(ren)知(zhi)功能损害(hai)，是中老年(nian)人常(chang)见(jian)的(de)(de)(de)神经疾病[23]。认(ren)(ren)知(zhi)功能障碍则是其常(chang)见(jian)的(de)(de)(de)并(bing)发症(zheng)[24]。TMS被认(ren)(ren)为(wei)是目前(qian)治疗PD的(de)(de)(de)一种有(you)(you)潜力的(de)(de)(de)方(fang)法[23]。Pascusl等[25]将TMS首(shou)次应用于(yu)PD病的(de)(de)(de)治疗，证明了TMS临床(chuang)疗效(xiao)，引领了治疗PD的(de)(de)(de)新思(si)路。多数报道认(ren)(ren)为(wei)，高频rTMS对(dui)PD的(de)(de)(de)临床(chuang)治疗比较显著[25-27]。但也有(you)(you)报道称，低(di)频rTMS可以改(gai)善(shan)PD患者的(de)(de)(de)症(zheng)状，显著恢(hui)复(fu)认(ren)(ren)知(zhi)功能[28]。陈静等[23]认(ren)(ren)为(wei)，低(di)频和(he)高频rTMS均能改(gai)善(shan)PD伴随的(de)(de)(de)运(yun)动受损和(he)认(ren)(ren)知(zhi)障碍，但高频对(dui)认(ren)(ren)知(zhi)功能损害(hai)疗效(xiao)较好(hao)。

• 经颅磁刺激通过调节BDNF等表达参与神经

调控

突(tu)触(chu)(chu)可塑性(xing)是学习(xi)和(he)记忆的神经机制(zhi)的关(guan)键(jian)组成(cheng)部分(fen)[29]。海马(ma)体参与学习(xi)和(he)记忆，并(bing)表现(xian)出不同形式的突(tu)触(chu)(chu)可塑性(xing)，长(zhang)时(shi)(shi)程增强(long-term potentia- tion, LTP)和(he)长(zhang)时(shi)(shi)程抑制(zhi)(long-term depression, LTD)。它们的表达与突(tu)触(chu)(chu)前/突(tu)触(chu)(chu)后的变化(hua)有(you)关(guan)[30]。几项体外研究表明(ming)，高(gao)频rTMS可诱导LTP[31-32]。众所周知，脑(nao)源性(xing)神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)对神经元的生长(zhang)、存(cun)活(huo)、分(fen)化(hua)和(he)再生[33]

• 920 ·

《生(sheng)命的化学》2019年39卷5期

生物磁科学专题

以及突(tu)(tu)触可(ke)塑性[34]都很重要(yao)。N-甲基(ji)-D-天门冬氨酸(suan)受体(ti)属于(yu)谷氨酸(suan)受体(ti)亚基(ji)(N-methyl-D-aspartate receptor subtype 2B, NR2B)，对LTP和(he)LTD至关重要(yao)，它(ta)决(jue)定(ding)突(tu)(tu)触后的(de)变化[35-36]。突(tu)(tu)触素(su)(synapto- physin, SYP)是一种突(tu)(tu)触前囊(nang)泡(pao)蛋白(bai)，是突(tu)(tu)触前的(de)一种标记蛋白(bai)，它(ta)影响(xiang)神经递质的(de)释放[36]。NR2B的(de)表(biao)达与学习(xi)和(he)记忆(yi)功能密(mi)切相(xiang)关。突(tu)(tu)触前、突(tu)(tu)触后活动(dong)强(qiang)度的(de)调节与SYP和(he)NR2B的(de)变化密(mi)切相(xiang)关。

• 经颅磁刺激在成年和老龄模型鼠中参与神经调节的研究

为了研究经颅磁刺激是否对认知功能有影响，有研究者使用成年雄性Wistar大鼠，施加5 Hz、120%运动阈值的刺激，结果显示，rTMS可以上调Wistar大鼠海马神经元中BDNF、突触后蛋白NR2B和突触前蛋白SYP的表达；在行为学实验和电生理实验中，刺激组空间学习和记忆能力明显升高；fEPSP斜率明显上升[37]。由此我们不难看出，rTMS可以显著增强突触可塑性和空间认知能力。为了研究经颅磁刺激对于老化模型鼠的影响，以确定其是否能改善由老化带来的认知和记忆障碍。有研究者利用15月龄的雄性昆明小鼠构造老化模型，以3月龄青年组作为对照组；研究经颅磁刺激对改善老龄相关认知障碍的影响，对老年组分别施加5 Hz和25 Hz高频rTMS刺激，结果显示，SYN表达水平在刺激组中显著升高，而BDNF 水平只在5 Hz组有显著升高；老龄组对比青年组认知指数、空间学习和记忆能力明显降低，经磁刺激后，认知指数明显上升、学习记忆明显改善[38]。此外，有研究者利用15月龄老年昆明小鼠，施加5 Hz磁刺激研究rTMS对老龄小鼠突触可塑性相关基因的影响，结果显示，刺激组Junb(jun B proto- oncogene)(抑制基质金属蛋白酶功能，在神经元存活过程中起重要作用)、Nr4a1(nuclear receptor sub- family 4, group A, member 1)(参与记忆形成的过程)、谷氨酸受体结合蛋白1(glutamate receptor interacting protein 1, Grip1)(参与调节兴奋性突触的活性)、钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶(CaM激酶)IIγ (calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaM kinase) II gamma, Camk2g)(参与(yu)LTP的(de)诱导)基(ji)因表(biao)

达水平均有明显上调；且显示出(chu)(chu)了更强的空间(jian)学习能力[39]。由此，我们可(ke)以看出(chu)(chu)，rTMS可(ke)以调整

老(lao)龄模(mo)型鼠的一(yi)些(xie)基因和蛋白(bai)表达水平、以及大(da)脑某些(xie)神(shen)经元的电活动，从而改善由于老(lao)龄化而带来的一(yi)些(xie)认知和记忆(yi)障碍(ai)。

国(guo)内外(wai)大(da)(da)(da)(da)(da)量(liang)(liang)学(xue)者(zhe)利(li)用(yong)(yong)手术建(jian)(jian)造(zao)不同模(mo)型鼠(shu)， 研究(jiu)(jiu)了TMS是否能(neng)(neng)(neng)够(gou)改(gai)(gai)善(shan)因为(wei)脑(nao)(nao)(nao)缺血(xue)以(yi)(yi)(yi)及脑(nao)(nao)(nao)梗(geng)死等(deng)脑(nao)(nao)(nao)疾病(bing)(bing)带(dai)来(lai)的后遗症。有研究(jiu)(jiu)者(zhe)利(li)用(yong)(yong)左大(da)(da)(da)(da)(da)脑(nao)(nao)(nao)中(zhong)(zhong)动(dong)(dong)脉(mai)(mai)闭塞(sai)建(jian)(jian)立脑(nao)(nao)(nao)梗(geng)死模(mo)型大(da)(da)(da)(da)(da)鼠(shu)，得(de)到(dao)rTMS对脑(nao)(nao)(nao)梗(geng)塞(sai)具有治(zhi)疗作用(yong)(yong)，同时表(biao)达(da)这种治(zhi)疗作用(yong)(yong)可(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)与TMS促进脑(nao)(nao)(nao)梗(geng)塞(sai)大(da)(da)(da)(da)(da)鼠(shu)BDNF表(biao)达(da)的能(neng)(neng)(neng)力有关的结(jie)论(lun)[40]。有人(ren)对大(da)(da)(da)(da)(da)鼠(shu)进行大(da)(da)(da)(da)(da)脑(nao)(nao)(nao)中(zhong)(zhong)动(dong)(dong)脉(mai)(mai)闭塞(sai)手术以(yi)(yi)(yi)制(zhi)造(zao)大(da)(da)(da)(da)(da)脑(nao)(nao)(nao)缺血(xue)模(mo)型，然后给予20 Hz的rTMS刺(ci)激(ji)，结(jie)果(guo)表(biao)明，高频rTMS可(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)通过(guo)增(zeng)强(qiang)(qiang)神经发生和激(ji)活BDNF/TrkB(tyrosine kinase receptor B)信号通路(lu)来(lai)改(gai)(gai)善(shan)功(gong)能(neng)(neng)(neng)[41]。同样，也有人(ren)通过(guo)同样的模(mo)型模(mo)拟脑(nao)(nao)(nao)卒中(zhong)(zhong)后脑(nao)(nao)(nao)缺血(xue)造(zao)成的认(ren)(ren)知(zhi)功(gong)能(neng)(neng)(neng)障碍(ai)，而且得(de)到(dao)了相同的结(jie)论(lun)，只不过(guo)刺(ci)激(ji)参数为(wei)10 Hz、120%运动(dong)(dong)阈值(zhi)，300脉(mai)(mai)冲/天(tian)[42]。对于(yu)其他疾病(bing)(bing)，国(guo)内外(wai)学(xue)者(zhe)也进行了大(da)(da)(da)(da)(da)量(liang)(liang)的研究(jiu)(jiu)。Kalina等(deng)[43]使(shi)用(yong)(yong)C57小鼠(shu)构造(zao)视觉(jue)皮层异(yi)常模(mo)型，随后使(shi)用(yong)(yong)低强(qiang)(qiang)度rTMS刺(ci)激(ji)小鼠(shu)，结(jie)果(guo)显示，低强(qiang)(qiang)度rTMS可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)改(gai)(gai)善(shan)小鼠(shu)视皮层异(yi)常并且上(shang)(shang)(shang)调BDNF的表(biao)达(da)。有研究(jiu)(jiu)者(zhe)采用(yong)(yong)双侧(ce)颈动(dong)(dong)脉(mai)(mai)闭塞(sai)建(jian)(jian)立大(da)(da)(da)(da)(da)鼠(shu)主动(dong)(dong)脉(mai)(mai)瓣模(mo)型，模(mo)拟血(xue)管性痴呆大(da)(da)(da)(da)(da)鼠(shu)，施加5 Hz rTMS刺(ci)激(ji)，结(jie)果(guo)显示，在(zai)刺(ci)激(ji)后，大(da)(da)(da)(da)(da)鼠(shu)空间认(ren)(ren)知(zhi)明显改(gai)(gai)善(shan)，LTP明显上(shang)(shang)(shang)升，而在(zai)蛋白表(biao)达(da)方(fang)面(mian)，BDNF和NR2B表(biao)达(da)明显上(shang)(shang)(shang)调[44]。综上(shang)(shang)(shang)，我们可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)看(kan)出(chu)通过(guo)一(yi)定强(qiang)(qiang)度和频率的rTMS， 可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)改(gai)(gai)善(shan)一(yi)些脑(nao)(nao)(nao)疾病(bing)(bing)带(dai)来(lai)的认(ren)(ren)知(zhi)障碍(ai)后遗症，其认(ren)(ren)知(zhi)改(gai)(gai)善(shan)可(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)是由于(yu)TMS可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)改(gai)(gai)变大(da)(da)(da)(da)(da)脑(nao)(nao)(nao)中(zhong)(zhong)BDNF的表(biao)达(da)水平。

• 经颅磁刺激在抑郁等其他模型鼠中参与神

经调节的研究

rTMS同样对抑(yi)郁(yu)和其(qi)他一些伴有认知功能障碍的疾病(bing)有治疗效(xiao)果(guo)。有研究结(jie)果(guo)显(xian)示，高频慢性rTMS可(ke)以有效(xiao)缓解慢性应激(ji)抑(yi)郁(yu)模(mo)型(xing)大鼠的抑(yi)郁(yu)行为，上调BDNF表达水平等，且(qie)这(zhei)种抗抑(yi)郁(yu)作用有持久的效(xiao)果(guo)[45]。对于(yu)产前(qian)应激(ji)造成(cheng)(cheng)子代认知损伤(shang)，研究者使(shi)用30天(tian)雄性Wistar大鼠，构(gou)造产前(qian)应激(ji)(prenatal stress, PNS)造成(cheng)(cheng)子代认知损伤(shang)的模(mo)型(xing)，刺(ci)(ci)激(ji)组刺(ci)(ci)激(ji)参数为5 Hz、120%运动阈值(zhi)，一

徐桂芝, 等. 经(jing)颅磁刺激(ji)与(yu)神经(jing)调控 · 921 ·

共14天，400脉冲/天；结果显(xian)示，rTMS组对比PNS组，BDNF、TrkB信(xin)号通路(lu)改(gai)(gai)善和(he)NR2B表(biao)达(da)显(xian)著升高；水(shui)迷宫实(shi)验(yan)则证(zheng)实(shi)了rTMS组别(bie)(bie)明(ming)显(xian)改(gai)(gai)善了应激子代大(da)鼠(shu)受损(sun)的(de)(de)(de)(de)(de)空间(jian)学习与(yu)记(ji)忆能(neng)(neng)(neng)(neng)力； 而(er)在电(dian)生(sheng)理实(shi)验(yan)中，rTMS组LTP显(xian)著增(zeng)加，说明(ming)rTMS能(neng)(neng)(neng)(neng)够恢复(fu)突(tu)触可(ke)(ke)(ke)塑性的(de)(de)(de)(de)(de)损(sun)伤(shang)[46]。近年来，全球对于(yu)太空的(de)(de)(de)(de)(de)探索日益增(zeng)加，越来越多(duo)的(de)(de)(de)(de)(de)国(guo)家把航天员送入太空，太空失重(zhong)环境对于(yu)航天员还是(shi)有(you)一定影(ying)响(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)，可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)(neng)(neng)出现因(yin)前(qian)庭和(he)感觉(jue)运动(dong)功(gong)能(neng)(neng)(neng)(neng)改(gai)(gai)变而(er)产(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)运动(dong)病和(he)空间(jian)定向障(zhang)碍(ai)。那么(me)到(dao)底该如何改(gai)(gai)善这(zhei)种影(ying)响(xiang)、是(shi)否(fou)有(you)办法可(ke)(ke)(ke)以(yi)预防这(zhei)种影(ying)响(xiang)呢(ni)？有(you)不(bu)少(shao)研(yan)究(jiu)者想知(zhi)(zhi)道TMS既(ji)然能(neng)(neng)(neng)(neng)改(gai)(gai)善老龄和(he)一些精神疾病带(dai)来的(de)(de)(de)(de)(de)认知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)(neng)(neng)(neng)障(zhang)碍(ai)，那么(me)对这(zhei)种失重(zhong)环境带(dai)来的(de)(de)(de)(de)(de)影(ying)响(xiang)有(you)没有(you)改(gai)(gai)善？有(you)研(yan)究(jiu)者使用成年雄(xiong)性C57BL/6J小鼠(shu)，构造(zao)(zao)啮齿(chi)动(dong)物(wu)尾(wei)吊模(mo)型(rodent hindlimb unloading model, HU)，模(mo)拟微重(zhong)力效(xiao)应，在rTMS后NR2B、BDNF和(he)TrkB表(biao)达(da)水(shui)平(ping)显(xian)著升高，而(er)在新物(wu)体识别(bie)(bie)中，小鼠(shu)对新物(wu)体探索时间(jian)百分比明(ming)显(xian)增(zeng)加，观(guan)察突(tu)触结构和(he)随后的(de)(de)(de)(de)(de)电(dian)生(sheng)理实(shi)验(yan)中显(xian)示，小鼠(shu)LTP水(shui)平(ping)显(xian)著升高且海马DG区颗粒(li)细胞树突(tu)棘密(mi)度(du)显(xian)著升高。由此表(biao)明(ming)，rTMS可(ke)(ke)(ke)以(yi)改(gai)(gai)善尾(wei)吊小鼠(shu)认知(zhi)(zhi)能(neng)(neng)(neng)(neng)力的(de)(de)(de)(de)(de)损(sun)伤(shang)[47]。其他(ta)研(yan)究(jiu)也通过相同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)模(mo)型，提前(qian)给予rTMS，证(zheng)明(ming)了rTMS还可(ke)(ke)(ke)以(yi)预防尾(wei)吊实(shi)验(yan)造(zao)(zao)成的(de)(de)(de)(de)(de)损(sun)伤(shang)[48]。综上(shang)，我们不(bu)难看出，TMS可(ke)(ke)(ke)以(yi)明(ming)显(xian)改(gai)(gai)善抑郁、产(chan)前(qian)应激以(yi)及尾(wei)吊实(shi)验(yan)造(zao)(zao)成的(de)(de)(de)(de)(de)认知(zhi)(zhi)障(zhang)碍(ai)、上(shang)调BDNF 表(biao)达(da)水(shui)平(ping)、恢复(fu)突(tu)触可(ke)(ke)(ke)塑性的(de)(de)(de)(de)(de)损(sun)伤(shang)。

• 经颅磁刺激在临床病症中参与神经调节的

研究

对(dui)(dui)于(yu)TMS的(de)(de)研究当然不仅仅局限于(yu)模型鼠(shu)的(de)(de)研究，也有(you)部分学者(zhe)聚焦在临(lin)床实验(yan)，探(tan)究TMS 是否有(you)改善(shan)疼痛(tong)、是否可以完(wan)成术后康(kang)复的(de)(de)作用。Dall’Agnol等[49]对(dui)(dui)于(yu)慢(man)性(xing)肌(ji)筋(jin)膜(mo)疼痛(tong)综(zong)(zong)合(he)征做了(le)(le)如下临(lin)床试(shi)验(yan)，将24名(ming)19~65岁(sui)患(huan)有(you)慢(man)性(xing)肌(ji)筋(jin)膜(mo)疼痛(tong)综(zong)(zong)合(he)征的(de)(de)女性(xing)分为(wei)(wei)两组，一组为(wei)(wei)假刺(ci)激对(dui)(dui)照(zhao)组，一组为(wei)(wei)rTMS刺(ci)激组，刺(ci)激频率为(wei)(wei)10 Hz。经刺(ci)激后，患(huan)者(zhe)疼痛(tong)评分明(ming)显(xian)降低，且BDNF表(biao)达明(ming)显(xian)上(shang)调。所以，他(ta)们(men)推测，rTMS对(dui)(dui)慢(man)性(xing)肌(ji)筋(jin)膜(mo)疼痛(tong)综(zong)(zong)合(he)征的(de)(de)镇痛(tong)作用可能(neng)是通过BDNF分泌(mi)调节增强皮质脊(ji)髓抑制(zhi)系统形成的(de)(de)。Niimi等[50]对(dui)(dui)中风后上(shang)肢偏瘫患(huan)者(zhe)进行了(le)(le)研究， 62 例患(huan)者(zhe)接受康(kang)复加

rTMS联(lian)合治(zhi)(zhi)疗，刺(ci)(ci)激(ji)频(pin)率为(wei)1 Hz，刺(ci)(ci)激(ji)进(jin)行14 天(tian)；联(lian)合康(kang)复后，运动功(gong)能有所改善，血(xue)清中BDNF含量增加。由此可见，TMS对于(yu)一些临床(chuang)疾病以及术后康(kang)复，有着不错的治(zhi)(zhi)疗效果(guo)，虽然(ran)其治(zhi)(zhi)疗机理尚不明确，但是(shi)对于(yu)BDNF表达的作用是(shi)显著的。

3

目前，TMS对于(yu)神(shen)经调控的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)已被认(ren)可(ke)(ke)。在基础(chu)研(yan)究(jiu)中，通过(guo)不同模型的(de)(de)(de)构造(zao)，TMS已被证实可(ke)(ke)以改(gai)善(shan)(shan)(shan)老龄、神(shen)经疾(ji)病、脑手(shou)(shou)术(shu)术(shu)后(hou)甚至是(shi)失重(zhong)带来(lai)的(de)(de)(de)认(ren)知(zhi)(zhi)障碍，且对于(yu)恢复(fu)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)损伤有明显效果。在临床试验(yan)中，它已被证明可(ke)(ke)以通过(guo)大(da)脑两侧半(ban)球的(de)(de)(de)协(xie)调竞争(zheng)机制，利用(yong)不同频率刺(ci)激来(lai)治(zhi)疗精(jing)神(shen)疾(ji)病、进(jin)行脑手(shou)(shou)术(shu)术(shu)后(hou)康复(fu)等(deng)。在体(ti)外和体(ti)内实验(yan)中都证实了TMS可(ke)(ke)以通过(guo)调节(jie)某些物质的(de)(de)(de)表达(da)水(shui)(shui)平(ping)来(lai)增强(qiang)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)性(xing)(xing)， 可(ke)(ke)以改(gai)善(shan)(shan)(shan)认(ren)知(zhi)(zhi)水(shui)(shui)平(ping)缺陷，提高学(xue)习记忆。但是(shi)目前对其改(gai)善(shan)(shan)(shan)认(ren)知(zhi)(zhi)水(shui)(shui)平(ping)的(de)(de)(de)机理(li)研(yan)究(jiu)仍在进(jin)行中，没(mei)有一(yi)个统一(yi)的(de)(de)(de)结(jie)(jie)论(lun)。大(da)多(duo)数人认(ren)为(wei)，其可(ke)(ke)以通过(guo)调节(jie)BDNF表达(da)、调节(jie)BDNF/TrkB信号通路来(lai)调节(jie)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)性(xing)(xing)，从而(er)(er)影响个体(ti)的(de)(de)(de)认(ren)知(zhi)(zhi)水(shui)(shui)平(ping)，而(er)(er)调节(jie)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)性(xing)(xing)可(ke)(ke)以作(zuo)用(yong)于(yu)某些电(dian)生理(li)指标的(de)(de)(de)变化。所以大(da)量研(yan)究(jiu)者也是(shi)通过(guo)构造(zao)不同模型来(lai)研(yan)究(jiu)各类问题，结(jie)(jie)合膜片钳等(deng)电(dian)生理(li)技(ji)术(shu)、Western blot 等(deng)蛋(dan)白检测技(ji)术(shu)，还有行为(wei)学(xue)实验(yan)来(lai)研(yan)究(jiu)TMS作(zuo)用(yong)于(yu)神(shen)经调节(jie)的(de)(de)(de)机理(li)。

参 考 文 献

• Poo MM, Du JL, Ip N, et al. China brain project: basic neuroscience, brain diseases, and brain-inspired

Neuron, 2016, 92(3): 591-596

• 翁春晓, 范肖冬, 侯冰. 经颅刺激对脑功能的调节作用. 生物医学工程与临床, 2015, 19(2): 196-200
• 刘盼, 刘世文. 经颅直流电刺激的研究及应用. 中国组织工程研究, 2011, 15(39): 7379-7383
• Bruce L, Mcclintock SM, Lisanby SH. Applications of transcranial magnetic stimulation and magnetic seizure therapy in the study and treatment of disorders related   to cerebral aging. Dialogues Clin Neurosci, 2013, 15(1): 87-98
• Wang JX, Rogers LM, Gross EZ, et al. Targeted enhance- ment of cortical-hippocampal brain networks and asso- ciative memory. Science, 2014, 345(6200):1054-1057