经(jing)颅磁刺(ci)激与神经(jing)调(diao)控

徐桂(gui)芝1,2，付 蕊1,2，朱海军1,2，赵东帅1,2，丁 冲1,2*

(1河(he)北(bei)工业大学，省部共建电工装(zhuang)备可靠性与智能化(hua)国家(jia)重点实验室，天津 300130；

2河北工(gong)业大学，河北省电(dian)(dian)磁场与电(dian)(dian)器(qi)可靠性重(zhong)点实(shi)验室，天津 300130)

摘(zhai)要：近年来，人们已经(jing)认(ren)识到脑科(ke)学(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)的重(zhong)要性(xing)(xing)，而无创式(shi)脑神(shen)经(jing)刺激和(he)调节技术已是(shi)脑科(ke)学(xue)领域(yu)一个常用(yong)(yong)的技术手段和(he)工具，经(jing)颅(lu)磁(ci)刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)作(zuo)为无创脑刺激最常用(yong)(yong)的技术，更是(shi)在治疗神(shen)经(jing)性(xing)(xing)疾病和(he)脑科(ke)学(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)中展示出了(le)非常有潜力的应(ying)用(yong)(yong)价值(zhi)。本文简单介绍(shao)了(le)经(jing)颅(lu)磁(ci)刺激以(yi)及利(li)用(yong)(yong)此项技术进行的临床和(he)生理(li)研(yan)究(jiu)(jiu)。

关(guan)键(jian)词：经(jing)颅磁(ci)刺激(ji)；神(shen)(shen)经(jing)调控；神(shen)(shen)经(jing)退行性疾病；突触可塑(su)性；脑源性神(shen)(shen)经(jing)营养因子

Transcranial magnetic stimulation and neuroregulation

XU Guizhi1,2, FU Rui1,2, ZHU Haijun1,2, ZHAO Dongshuai1,2, DING Chong1,2*

(1State Key Laboratory of Reliability and Intelligence of Electrical Equipment, Hebei University of Technology, Tianjin 300130, China; 2Key Laboratory of Electromagnetic Field and Electrical Apparatus Reliability of

Hebei Province, Hebei University of Technology, Tianjin 300130, China)

收稿(gao)日期：2019-08-06

基金项目：国家自然科学基金项目(51737003，51677053，51507046)；河北省博士后科研项目择优资助项目(B2015003013) 第一作者：E-mail: gzxu@hebut.edu.cn

*通信作者：E-mail: dingchong@hebut.edu.cn

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《生命的化(hua)学》2019年39卷5期

生物磁科学专题

Abstract: In recent years, people have realized the importance of brain science research, and non-invasive brain nerve stimulation and regulation technology had become a common technical means and tools in the field of brain science. Transcranial magnetic stimulation, as the most commonly used technology of non- invasive brain stimulation, has shown great potential application value in the treatment of neurological and brain science research. This paper briefly introduces transcranial magnetic stimulation and its application in clinical and physiological studies.

Key Words: transcranial magnetic stimulation; neuroregulation; neurodegenerative diseases; synaptic plasticity; BDNF

随着(zhe)科学(xue)(xue)(xue)技(ji)术的(de)(de)(de)(de)(de)(de)日益发(fa)展与进步，人们(men)(men)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)日常生(sheng)活(huo)越(yue)来越(yue)离不(bu)开电(dian)(dian)子设备(bei)(bei)，而电(dian)(dian)子设备(bei)(bei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)存在使得我们(men)(men)常常暴露在电(dian)(dian)磁(ci)场(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)环境(jing)中。因此随之而来的(de)(de)(de)(de)(de)(de)电(dian)(dian)磁(ci)场(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)物效(xiao)(xiao)应(ying)(ying)便(bian)成了我们(men)(men)不(bu)能忽(hu)视(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)问题。电(dian)(dian)磁(ci)场(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)物效(xiao)(xiao)应(ying)(ying)是(shi)生(sheng)物医学(xue)(xue)(xue)工程应(ying)(ying)用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)要分支，这些效(xiao)(xiao)应(ying)(ying)可为临床医学(xue)(xue)(xue)诊断、治(zhi)疗提供(gong)新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)思路和方法(fa)(fa)。近年来，随着(zhe)脑(nao)(nao)科学(xue)(xue)(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)发(fa)展，电(dian)(dian)磁(ci)场(chang)(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)物效(xiao)(xiao)应(ying)(ying)在脑(nao)(nao)科学(xue)(xue)(xue)研(yan)究中受到了越(yue)来越(yue)多的(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)视(shi)，利用电(dian)(dian)磁(ci)场(chang)(chang)刺(ci)激脑(nao)(nao)神(shen)经(jing)跟传统药(yao)学(xue)(xue)(xue)方法(fa)(fa)相比具(ju)有损伤小(xiao)、非侵(qin)入(ru)性等优点。不(bu)同(tong)参数的(de)(de)(de)(de)(de)(de)电(dian)(dian)磁(ci)场(chang)(chang)刺(ci)激可以在脑(nao)(nao)神(shen)经(jing)中产生(sheng)不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)物学(xue)(xue)(xue)效(xiao)(xiao)应(ying)(ying)，进而达到干预调控神(shen)经(jing)活(huo)动的(de)(de)(de)(de)(de)(de)作(zuo)用。

据估(gu)计(ji)，目前在中国的13亿人口之(zhi)(zhi)中，约有五分之(zhi)(zhi)一患有慢性(xing)精神疾病或者神经衰退性(xing)疾病[1]。中国脑计(ji)划旨在研究致病机制(zhi)，并为发展性(xing)(例(li)如自闭(bi)症和(he)智力迟钝)、神经精神性(xing)(例(li)如抑郁症和(he)成(cheng)瘾症)和(he)神经退行性(xing)[如阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)和(he)帕金森病(Parkinson’s disease, PD)]等

脑科疾(ji)病开发出有效(xiao)的(de)诊断(duan)和治疗方法[1]。

过去(qu)的几年中(zhong)，各国(guo)(guo)(guo)科学家们都意识(shi)到了对(dui)大(da)(da)脑进行(xing)(xing)研究的重要性，例如欧(ou)洲、美国(guo)(guo)(guo)和(he)(he)日(ri)本(ben)都启动(dong)了对(dui)大(da)(da)脑进行(xing)(xing)研究的项目。中(zhong)国(guo)(guo)(guo)科学家在(zai)由(you)中(zhong)国(guo)(guo)(guo)科学技术部和(he)(he)自然(ran)科学基金会(hui)组织举办(ban)的许多战略会(hui)议上进行(xing)(xing)了讨论。此(ci)外(wai)，中(zhong)国(guo)(guo)(guo)也投入了资源(yuan)和(he)(he)研究，以满足迫切(qie)的社会(hui)需求。由(you)脑疾(ji)病(bing)造(zao)成的社会(hui)压力逐渐上升，所以现在(zai)迫切(qie)需要一(yi)种预防、诊断(duan)和(he)(he)治疗脑疾(ji)病(bing)的新方法。

神经系统(tong)疾病种(zhong)类(lei)多(duo)(duo)，发病原因(yin)(yin)复杂，多(duo)(duo)年(nian)来一直是困扰人类(lei)的(de)大(da)难(nan)题。其中，帕金(jin)森(sen)病、癫痫、阿(a)尔(er)兹海默病等仍然没有非(fei)常有效的(de)治愈(yu)手段。针对以上神经系统(tong)疾病所进行的(de)脑调控技术多(duo)(duo)种(zhong)多(duo)(duo)样，包括光感基因(yin)(yin)、经颅磁刺激(transcranial

magnetic stimulation, TMS)、经(jing)颅(lu)直流电刺(ci)激(ji)、深(shen)(shen)部脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)激(ji)等(deng)。光(guang)感(gan)基因技术刺(ci)激(ji)精(jing)度高(gao)，从而(er)对基因技术的(de)要求(qiu)太(tai)高(gao)。近年来(lai)，无(wu)创脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)激(ji)用(yong)于认知神(shen)经(jing)科学(xue)(xue)、神(shen)经(jing)生理学(xue)(xue)、精(jing)神(shen)病学(xue)(xue)等(deng)的(de)治疗越来(lai)越引(yin)起关(guan)注[2]。与手术及深(shen)(shen)部脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)激(ji)相(xiang)比，无(wu)创脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)激(ji)具有无(wu)痛、无(wu)创、操作简便、安(an)全可靠(kao)等(deng)优点(dian)，迅速受到广大医(yi)学(xue)(xue)工作者的(de)密切关(guan)注。经(jing)颅(lu)磁刺(ci)激(ji)作为(wei)无(wu)创脑(nao)(nao)(nao)刺(ci)激(ji)最(zui)常用(yong)的(de)技术，在治疗神(shen)经(jing)性疾病中展示出(chu)了巨大的(de)潜力[3]。

目前，无(wu)(wu)创式(shi)脑(nao)神(shen)经(jing)(jing)刺(ci)激(ji)和调节技(ji)(ji)(ji)术(shu)不(bu)仅(jin)是脑(nao)科学领域一(yi)个常用的(de)技(ji)(ji)(ji)术(shu)手段和工具(ju)，而且它也(ye)可(ke)以(yi)(yi)通过刺(ci)激(ji)大(da)脑(nao)相关(guan)区域，调节大(da)脑(nao)神(shen)经(jing)(jing)元放电活动(dong)来干预和治疗某些(xie)(xie)神(shen)经(jing)(jing)系(xi)统疾病。无(wu)(wu)创式(shi)脑(nao)神(shen)经(jing)(jing)刺(ci)激(ji)和调节技(ji)(ji)(ji)术(shu)最突出的(de)优点在(zai)于它以(yi)(yi)非(fei)侵(qin)入的(de)方式(shi)刺(ci)激(ji)和调节脑(nao)功(gong)能(neng)，无(wu)(wu)需(xu)手术(shu)，也(ye)不(bu)需(xu)要在(zai)体内(nei)植入刺(ci)激(ji)装置(zhi)(zhi)。因(yin)此(ci)，神(shen)经(jing)(jing)调控可(ke)以(yi)(yi)在(zai)患(huan)者完全(quan)觉醒的(de)情(qing)况下，以(yi)(yi)无(wu)(wu)痛、无(wu)(wu)损和无(wu)(wu)创的(de)方式(shi)刺(ci)激(ji)大(da)脑(nao)组织(zhi)，人体不(bu)适(shi)感很小(xiao)。这种(zhong)刺(ci)激(ji)如同一(yi)种(zhong)虚拟性损伤(shang)，是暂时的(de)、可(ke)逆的(de)。它的(de)安(an)全(quan)性好、副(fu)作(zuo)用小(xiao)、并发症少，同时操作(zuo)简单、刺(ci)激(ji)位(wei)置(zhi)(zhi)可(ke)变。这些(xie)(xie)优势使得该技(ji)(ji)(ji)术(shu)特(te)别(bie)适(shi)合在(zai)临(lin)床上治疗和诊断神(shen)经(jing)(jing)精(jing)神(shen)疾病以(yi)(yi)及研究(jiu)脑(nao)生(sheng)理(li)和脑(nao)功(gong)能(neng)。

1

TMS是一项利用时变磁场刺激(ji)大(da)脑皮层产生感应电(dian)流(liu)，改(gai)变皮层神(shen)经细胞(bao)的动作(zuo)电(dian)位，从而影响(xiang)脑内代谢和神(shen)经电(dian)活动的物理(li)刺激(ji)技术。TMS具有调节神(shen)经功(gong)能(neng)，改(gai)善(shan)神(shen)经系统疾病症(zheng)状的作(zuo)用。现在学者普遍认为，大(da)脑中海马体与(yu)大(da)脑的认知功(gong)能(neng)关(guan)系十分密(mi)切。观察结果显示， TMS能(neng)够促进健(jian)康人群的认知过(guo)程(cheng)同时能(neng)够增(zeng)强(qiang)

徐桂芝(zhi), 等. 经颅(lu)磁(ci)刺(ci)激与(yu)神经调控 · 919 ·

皮层(ceng)(ceng)海马网络(luo)的(de)连接(jie)性[4-5]。Pashut等[6]结合记(ji)录大脑切片(pian)(pian)的(de)膜片(pian)(pian)钳装置，应用急性脑切片(pian)(pian)来记(ji)录皮质神(shen)经元的(de)反应。在磁场刺(ci)激下，轴突的(de)初始部分产(chan)生了动(dong)作电(dian)(dian)位，且中间神(shen)经元和(he)锥体(ti)神(shen)经元对磁刺(ci)激的(de)反应不同。TMS通过电(dian)(dian)磁场诱(you)导激活(huo)大脑皮层(ceng)(ceng)区域(yu)神(shen)经细(xi)胞的(de)电(dian)(dian)流，进而(er)影(ying)响(xiang)与海马体(ti)活(huo)动(dong)相关的(de)学习(xi)能力以及(ji)形成新记(ji)忆的(de)能力[7]。

• 经颅磁刺激的发展

1985年(nian)(nian)，Barker等(deng)(deng)[8]首先用(yong)(yong)(yong)TMS引出运动诱发(fa)电(dian)位(motor evoked potential, MEP)，宣(xuan)告TMS诞生(sheng)。TMS是(shi)(shi)电(dian)刺激的(de)(de)改良衍生(sheng)物，是(shi)(shi)一项发(fa)展潜力无穷的(de)(de)神经(jing)电(dian)生(sheng)理(li)技术。1987年(nian)(nian)，Amassian等(deng)(deng)[9] 用(yong)(yong)(yong)实(shi)验证明了不同方向(xiang)放置(zhi)的(de)(de)磁刺激线圈对(dui)大脑皮层的(de)(de)作用(yong)(yong)(yong)引起了不同的(de)(de)手指活动。1993年(nian)(nian)，Hoflide 等(deng)(deng)[10]报道了应(ying)用(yong)(yong)(yong)TMS治疗抑郁患者的(de)(de)研究，实(shi)验结果表明，经(jing)颅(lu)磁刺激对(dui)治疗抑郁症有明显(xian)效果。

• 经颅磁刺激的分类与其应用

目前(qian)(qian)(qian)，TMS设备主要有(you)三种刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)模(mo)式：单(dan)(dan)脉(mai)冲(chong)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)、双脉(mai)冲(chong)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)和(he)(he)重复性(xing)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)。2012年， Ramirez等(deng)[11]在(zai)(zai)《Nature》上(shang)(shang)发(fa)表(biao)了自(zi)己的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)成果，实验结果表(biao)明，TMS有(you)助于海马神经(jing)元记忆(yi)功能(neng)(neng)的(de)(de)(de)恢复。2015年，Ku等(deng)[12]利(li)用单(dan)(dan)脉(mai)冲(chong)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)大(da)脑感(gan)觉(jue)皮(pi)层(ceng)与侧后顶叶皮(pi)质，发(fa)现(xian)单(dan)(dan)脉(mai)冲(chong)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)能(neng)(neng)在(zai)(zai)一定(ding)程(cheng)度上(shang)(shang)干预大(da)脑的(de)(de)(de)认知(zhi)功能(neng)(neng)。rTMS的(de)(de)(de)出现(xian)更广(guang)泛地扩大(da)了磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)应用范围，它(ta)能(neng)(neng)够通过不同的(de)(de)(de)频(pin)率(lv)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)使大(da)脑皮(pi)层(ceng)产生兴奋或(huo)抑(yi)制，从而影响或(huo)改变大(da)脑某(mou)些(xie)皮(pi)质区(qu)的(de)(de)(de)功能(neng)(neng)，特(te)别是在(zai)(zai)某(mou)些(xie)精神疾病病灶的(de)(de)(de)定(ding)位和(he)(he)治(zhi)疗方面(mian)显示出了独特(te)的(de)(de)(de)技术使用和(he)(he)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)价值(zhi)[13]。2005年， Edwards等(deng)[14]研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)发(fa)现(xian)，合(he)理(li)改变rTMS刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)时间和(he)(he)间歇时间可以使其(qi)在(zai)(zai)短时间、低(di)强度下改变大(da)脑皮(pi)层(ceng)神经(jing)元的(de)(de)(de)兴奋性(xing)，这大(da)大(da)提(ti)高了TMS的(de)(de)(de)临床(chuang)治(zhi)疗效(xiao)果。2007年，Joo等(deng)[15]研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)发(fa)现(xian)，长时间低(di)频(pin)rTMS刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)能(neng)(neng)减轻癫痫患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)症(zheng)状。2008年，美国(guo)食品和(he)(he)药物管理(li)局(Food and Drug Administration, FDA)批准将每日前(qian)(qian)(qian)额(e)经(jing)颅(lu)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)作为重度抑(yi)郁(yu)症(zheng)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)治(zhi)疗手段[16]。Joshua等(deng)[17]的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)曾表(biao)明，有(you)氧运动与rTMS相结合(he)可改善脑功能(neng)(neng)。目前(qian)(qian)(qian)，国(guo)内(nei)外(wai)学者(zhe)(zhe)对经(jing)颅(lu)磁(ci)刺(ci)(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)(ji)在(zai)(zai)神经(jing)与精神性(xing)疾病的(de)(de)(de)治(zhi)疗方面(mian)进行(xing)了大(da)量研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)并取得了显著的(de)(de)(de)成果。利(li)用

脉冲磁(ci)场刺激大(da)脑皮层的方(fang)法已被视作新一代的疾病检测和治疗方(fang)法。TMS技术已被广泛用(yong)于临床神(shen)经生(sheng)理学、神(shen)经修复、手术过(guo)程监测等领(ling)域。

2

• 经颅磁刺激治疗神经退行性疾病

• 经颅磁刺激治疗AD

阿尔兹海默病(AD)所(suo)引起(qi)的(de)认知(zhi)功(gong)能(neng)障碍和判断能(neng)力减退(tui)都(dou)会严重(zhong)影响患(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)生活(huo)质(zhi)量。目(mu)前已(yi)有不少人(ren)员将经颅磁(ci)刺激用于该病的(de)临床治疗中[18-19]。研究表明(ming)，高(gao)(gao)频(pin)(pin)rTMS能(neng)够改(gai)(gai)善(shan)阿尔兹海默患(huan)(huan)(huan)者(zhe)的(de)临床症状(zhuang)，且可以(yi)改(gai)(gai)善(shan)AD患(huan)(huan)(huan)者(zhe)认知(zhi)功(gong)能(neng)障碍[18,20-22]。患(huan)(huan)(huan)者(zhe)在(zai)经高(gao)(gao)频(pin)(pin)rTMS治疗后认知(zhi)检(jian)测评分明(ming)显升高(gao)(gao)，记忆缺失改(gai)(gai)善(shan)。但也有研究表明(ming)， 除(chu)了(le)高(gao)(gao)频(pin)(pin)rTMS外，低频(pin)(pin)rTMS也可以(yi)改(gai)(gai)善(shan)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)认知(zhi)评分，只是没有高(gao)(gao)频(pin)(pin)rTMS效果显著(zhu)[21]。综上，低频(pin)(pin)和高(gao)(gao)频(pin)(pin)rTMS均可改(gai)(gai)善(shan)AD患(huan)(huan)(huan)者(zhe)认知(zhi)功(gong)能(neng)。但相对于低频(pin)(pin)来讲，高(gao)(gao)频(pin)(pin)经颅磁(ci)刺激的(de)疗效更加(jia)显著(zhu)。

• 经颅磁刺激治疗PD

帕金森病(bing)(PD)的(de)(de)主要临(lin)(lin)床(chuang)(chuang)表现(xian)主要为(wei)运(yun)动受损，并(bing)且伴(ban)有认(ren)(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)损害，是(shi)中老年人常见的(de)(de)神(shen)经疾病(bing)[23]。认(ren)(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)障(zhang)碍(ai)则是(shi)其常见的(de)(de)并(bing)发症[24]。TMS被认(ren)(ren)(ren)(ren)为(wei)是(shi)目前治(zhi)疗(liao)PD的(de)(de)一种有潜力的(de)(de)方(fang)法[23]。Pascusl等[25]将TMS首次(ci)应(ying)用于PD病(bing)的(de)(de)治(zhi)疗(liao)，证明了(le)TMS临(lin)(lin)床(chuang)(chuang)疗(liao)效(xiao)，引领(ling)了(le)治(zhi)疗(liao)PD的(de)(de)新思路。多数报(bao)道(dao)认(ren)(ren)(ren)(ren)为(wei)，高(gao)频(pin)rTMS对(dui)PD的(de)(de)临(lin)(lin)床(chuang)(chuang)治(zhi)疗(liao)比较显著[25-27]。但也有报(bao)道(dao)称，低(di)频(pin)rTMS可以(yi)改善PD患者的(de)(de)症状(zhuang)，显著恢复认(ren)(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)[28]。陈静等[23]认(ren)(ren)(ren)(ren)为(wei)，低(di)频(pin)和高(gao)频(pin)rTMS均(jun)能(neng)改善PD伴(ban)随的(de)(de)运(yun)动受损和认(ren)(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)障(zhang)碍(ai)，但高(gao)频(pin)对(dui)认(ren)(ren)(ren)(ren)知(zhi)(zhi)功(gong)能(neng)损害疗(liao)效(xiao)较好。

• 经颅磁刺激通过调节BDNF等表达参与神经

调控

突触(chu)可(ke)(ke)塑(su)性是学习和记(ji)(ji)忆的(de)神经机(ji)制(zhi)的(de)关键组(zu)成(cheng)部分[29]。海马体(ti)参(can)与(yu)学习和记(ji)(ji)忆，并表(biao)现出不(bu)同形式的(de)突触(chu)可(ke)(ke)塑(su)性，长时(shi)程增强(long-term potentia- tion, LTP)和长时(shi)程抑制(zhi)(long-term depression, LTD)。它们的(de)表(biao)达与(yu)突触(chu)前/突触(chu)后的(de)变化有关[30]。几项体(ti)外(wai)研究表(biao)明，高频rTMS可(ke)(ke)诱导LTP[31-32]。众所周知(zhi)，脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)对(dui)神经元(yuan)的(de)生长、存活(huo)、分化和再生[33]

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《生命的化学》2019年(nian)39卷5期

生物磁科学专题

以及(ji)突触(chu)(chu)可塑(su)性[34]都很重要(yao)。N-甲基-D-天门冬(dong)氨酸受体(ti)属于谷(gu)氨酸受体(ti)亚基(N-methyl-D-aspartate receptor subtype 2B, NR2B)，对LTP和LTD至关(guan)重要(yao)，它决(jue)定突触(chu)(chu)后(hou)的(de)变(bian)(bian)化[35-36]。突触(chu)(chu)素(synapto- physin, SYP)是一种突触(chu)(chu)前(qian)囊泡(pao)蛋白，是突触(chu)(chu)前(qian)的(de)一种标(biao)记(ji)蛋白，它影响神经递质(zhi)的(de)释放[36]。NR2B的(de)表达与(yu)学习和记(ji)忆(yi)功能密(mi)(mi)切相关(guan)。突触(chu)(chu)前(qian)、突触(chu)(chu)后(hou)活动强度的(de)调节(jie)与(yu)SYP和NR2B的(de)变(bian)(bian)化密(mi)(mi)切相关(guan)。

• 经颅磁刺激在成年和老龄模型鼠中参与神经调节的研究

为了研究经颅磁刺激是否对认知功能有影响，有研究者使用成年雄性Wistar大鼠，施加5 Hz、120%运动阈值的刺激，结果显示，rTMS可以上调Wistar大鼠海马神经元中BDNF、突触后蛋白NR2B和突触前蛋白SYP的表达；在行为学实验和电生理实验中，刺激组空间学习和记忆能力明显升高；fEPSP斜率明显上升[37]。由此我们不难看出，rTMS可以显著增强突触可塑性和空间认知能力。为了研究经颅磁刺激对于老化模型鼠的影响，以确定其是否能改善由老化带来的认知和记忆障碍。有研究者利用15月龄的雄性昆明小鼠构造老化模型，以3月龄青年组作为对照组；研究经颅磁刺激对改善老龄相关认知障碍的影响，对老年组分别施加5 Hz和25 Hz高频rTMS刺激，结果显示，SYN表达水平在刺激组中显著升高，而BDNF 水平只在5 Hz组有显著升高；老龄组对比青年组认知指数、空间学习和记忆能力明显降低，经磁刺激后，认知指数明显上升、学习记忆明显改善[38]。此外，有研究者利用15月龄老年昆明小鼠，施加5 Hz磁刺激研究rTMS对老龄小鼠突触可塑性相关基因的影响，结果显示，刺激组Junb(jun B proto- oncogene)(抑制基质金属蛋白酶功能，在神经元存活过程中起重要作用)、Nr4a1(nuclear receptor sub- family 4, group A, member 1)(参与记忆形成的过程)、谷氨酸受体结合蛋白1(glutamate receptor interacting protein 1, Grip1)(参与调节兴奋性突触的活性)、钙/钙调蛋白依赖蛋白激酶(CaM激酶)IIγ (calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaM kinase) II gamma, Camk2g)(参与LTP的诱导)基因(yin)表

达水平(ping)均有明显上调；且显示出(chu)了更强的空间(jian)学习能(neng)力[39]。由此，我们可(ke)以(yi)看出(chu)，rTMS可(ke)以(yi)调整(zheng)

老龄模(mo)型鼠的(de)一(yi)些(xie)基因(yin)和蛋白表达水平(ping)、以及(ji)大脑(nao)某些(xie)神经元(yuan)的(de)电活动，从而改(gai)善(shan)由于老龄化而带来的(de)一(yi)些(xie)认知和记忆障碍。

国内外大(da)(da)量(liang)学者利用(yong)手(shou)(shou)术建造不同(tong)(tong)模(mo)(mo)(mo)型(xing)鼠(shu)(shu)， 研究了(le)(le)TMS是否能(neng)(neng)够改(gai)(gai)(gai)善(shan)因(yin)为脑(nao)(nao)缺(que)血以(yi)及(ji)脑(nao)(nao)梗(geng)死(si)等脑(nao)(nao)疾(ji)(ji)病(bing)带来(lai)的(de)(de)(de)后遗症(zheng)。有研究者利用(yong)左大(da)(da)脑(nao)(nao)中(zhong)动(dong)(dong)脉闭(bi)塞(sai)(sai)建立脑(nao)(nao)梗(geng)死(si)模(mo)(mo)(mo)型(xing)大(da)(da)鼠(shu)(shu)，得(de)到(dao)rTMS对脑(nao)(nao)梗(geng)塞(sai)(sai)具有治(zhi)疗(liao)作用(yong)，同(tong)(tong)时表(biao)达(da)(da)这种治(zhi)疗(liao)作用(yong)可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)与TMS促进(jin)脑(nao)(nao)梗(geng)塞(sai)(sai)大(da)(da)鼠(shu)(shu)BDNF表(biao)达(da)(da)的(de)(de)(de)能(neng)(neng)力有关的(de)(de)(de)结(jie)(jie)论[40]。有人(ren)对大(da)(da)鼠(shu)(shu)进(jin)行(xing)大(da)(da)脑(nao)(nao)中(zhong)动(dong)(dong)脉闭(bi)塞(sai)(sai)手(shou)(shou)术以(yi)制造大(da)(da)脑(nao)(nao)缺(que)血模(mo)(mo)(mo)型(xing)，然后给予20 Hz的(de)(de)(de)rTMS刺(ci)激(ji)，结(jie)(jie)果(guo)表(biao)明(ming)，高(gao)频rTMS可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)通(tong)过增(zeng)强神经(jing)发生和激(ji)活BDNF/TrkB(tyrosine kinase receptor B)信号(hao)通(tong)路(lu)来(lai)改(gai)(gai)(gai)善(shan)功能(neng)(neng)[41]。同(tong)(tong)样，也有人(ren)通(tong)过同(tong)(tong)样的(de)(de)(de)模(mo)(mo)(mo)型(xing)模(mo)(mo)(mo)拟脑(nao)(nao)卒中(zhong)后脑(nao)(nao)缺(que)血造成的(de)(de)(de)认(ren)知(zhi)(zhi)(zhi)功能(neng)(neng)障碍(ai)，而且(qie)得(de)到(dao)了(le)(le)相(xiang)同(tong)(tong)的(de)(de)(de)结(jie)(jie)论，只不过刺(ci)激(ji)参数(shu)为10 Hz、120%运动(dong)(dong)阈值，300脉冲/天[42]。对于其(qi)他疾(ji)(ji)病(bing)，国内外学者也进(jin)行(xing)了(le)(le)大(da)(da)量(liang)的(de)(de)(de)研究。Kalina等[43]使用(yong)C57小鼠(shu)(shu)构造视觉皮层(ceng)异(yi)(yi)常模(mo)(mo)(mo)型(xing)，随后使用(yong)低强度rTMS刺(ci)激(ji)小鼠(shu)(shu)，结(jie)(jie)果(guo)显示，低强度rTMS可(ke)(ke)(ke)以(yi)改(gai)(gai)(gai)善(shan)小鼠(shu)(shu)视皮层(ceng)异(yi)(yi)常并且(qie)上调BDNF的(de)(de)(de)表(biao)达(da)(da)。有研究者采用(yong)双侧(ce)颈动(dong)(dong)脉闭(bi)塞(sai)(sai)建立大(da)(da)鼠(shu)(shu)主动(dong)(dong)脉瓣(ban)模(mo)(mo)(mo)型(xing)，模(mo)(mo)(mo)拟血管(guan)性痴呆大(da)(da)鼠(shu)(shu)，施加5 Hz rTMS刺(ci)激(ji)，结(jie)(jie)果(guo)显示，在(zai)刺(ci)激(ji)后，大(da)(da)鼠(shu)(shu)空间(jian)认(ren)知(zhi)(zhi)(zhi)明(ming)显改(gai)(gai)(gai)善(shan)，LTP明(ming)显上升，而在(zai)蛋(dan)白(bai)表(biao)达(da)(da)方面，BDNF和NR2B表(biao)达(da)(da)明(ming)显上调[44]。综(zong)上，我(wo)们可(ke)(ke)(ke)以(yi)看出通(tong)过一(yi)(yi)定强度和频率的(de)(de)(de)rTMS， 可(ke)(ke)(ke)以(yi)改(gai)(gai)(gai)善(shan)一(yi)(yi)些(xie)脑(nao)(nao)疾(ji)(ji)病(bing)带来(lai)的(de)(de)(de)认(ren)知(zhi)(zhi)(zhi)障碍(ai)后遗症(zheng)，其(qi)认(ren)知(zhi)(zhi)(zhi)改(gai)(gai)(gai)善(shan)可(ke)(ke)(ke)能(neng)(neng)是由(you)于TMS可(ke)(ke)(ke)以(yi)改(gai)(gai)(gai)变大(da)(da)脑(nao)(nao)中(zhong)BDNF的(de)(de)(de)表(biao)达(da)(da)水平。

• 经颅磁刺激在抑郁等其他模型鼠中参与神

经调节的研究

rTMS同样(yang)对(dui)抑(yi)(yi)(yi)郁和其他一些伴(ban)有(you)(you)(you)认(ren)知功能障(zhang)碍(ai)的(de)(de)疾病有(you)(you)(you)治疗效果。有(you)(you)(you)研究结果显示(shi)，高频慢(man)性(xing)rTMS可以(yi)有(you)(you)(you)效缓解(jie)慢(man)性(xing)应激抑(yi)(yi)(yi)郁模(mo)型大鼠的(de)(de)抑(yi)(yi)(yi)郁行为，上(shang)调BDNF表达水平等，且这(zhei)种抗抑(yi)(yi)(yi)郁作(zuo)用有(you)(you)(you)持久的(de)(de)效果[45]。对(dui)于产(chan)前应激造成子代(dai)认(ren)知损(sun)伤(shang)，研究者使(shi)用30天雄性(xing)Wistar大鼠，构造产(chan)前应激(prenatal stress, PNS)造成子代(dai)认(ren)知损(sun)伤(shang)的(de)(de)模(mo)型，刺激组刺激参数为5 Hz、120%运(yun)动(dong)阈值，一

徐(xu)桂芝(zhi), 等. 经颅磁(ci)刺激与神经调控 · 921 ·

共14天，400脉冲/天；结果显(xian)(xian)(xian)(xian)示(shi)，rTMS组(zu)(zu)对比PNS组(zu)(zu)，BDNF、TrkB信号通路改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)和(he)(he)NR2B表(biao)(biao)达显(xian)(xian)(xian)(xian)著升高；水(shui)迷宫实验(yan)则证实了rTMS组(zu)(zu)别明(ming)显(xian)(xian)(xian)(xian)改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)了应激子代(dai)大(da)鼠(shu)受(shou)损的(de)(de)(de)空(kong)间学习与记(ji)忆能(neng)力； 而在电生(sheng)理实验(yan)中(zhong)，rTMS组(zu)(zu)LTP显(xian)(xian)(xian)(xian)著增(zeng)加(jia)，说(shuo)明(ming)rTMS能(neng)够(gou)恢(hui)复突(tu)(tu)触(chu)(chu)可(ke)(ke)塑性的(de)(de)(de)损伤(shang)(shang)[46]。近(jin)年(nian)来，全球对于(yu)太空(kong)的(de)(de)(de)探索(suo)日益(yi)增(zeng)加(jia)，越(yue)来越(yue)多(duo)的(de)(de)(de)国家把航(hang)天员(yuan)送(song)入(ru)太空(kong)，太空(kong)失重(zhong)(zhong)环境(jing)对于(yu)航(hang)天员(yuan)还是(shi)有(you)(you)一定(ding)影响(xiang)的(de)(de)(de)，可(ke)(ke)能(neng)出现因前庭和(he)(he)感觉运(yun)动(dong)功能(neng)改(gai)(gai)(gai)变而产生(sheng)的(de)(de)(de)运(yun)动(dong)病和(he)(he)空(kong)间定(ding)向障(zhang)碍。那(nei)么到底该如何改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)这种影响(xiang)、是(shi)否有(you)(you)办法可(ke)(ke)以(yi)预(yu)防(fang)这种影响(xiang)呢？有(you)(you)不(bu)少研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)想知道TMS既(ji)然能(neng)改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)老(lao)龄和(he)(he)一些精神疾病带来的(de)(de)(de)认(ren)知功能(neng)障(zhang)碍，那(nei)么对这种失重(zhong)(zhong)环境(jing)带来的(de)(de)(de)影响(xiang)有(you)(you)没有(you)(you)改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)？有(you)(you)研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)使(shi)用成年(nian)雄性C57BL/6J小鼠(shu)，构(gou)造啮(nie)齿动(dong)物(wu)尾(wei)吊模(mo)(mo)型(rodent hindlimb unloading model, HU)，模(mo)(mo)拟微重(zhong)(zhong)力效(xiao)应，在rTMS后NR2B、BDNF和(he)(he)TrkB表(biao)(biao)达水(shui)平(ping)显(xian)(xian)(xian)(xian)著升高，而在新物(wu)体识别中(zhong)，小鼠(shu)对新物(wu)体探索(suo)时(shi)间百分比明(ming)显(xian)(xian)(xian)(xian)增(zeng)加(jia)，观(guan)察突(tu)(tu)触(chu)(chu)结构(gou)和(he)(he)随后的(de)(de)(de)电生(sheng)理实验(yan)中(zhong)显(xian)(xian)(xian)(xian)示(shi)，小鼠(shu)LTP水(shui)平(ping)显(xian)(xian)(xian)(xian)著升高且海马(ma)DG区颗(ke)粒细胞树突(tu)(tu)棘密度(du)显(xian)(xian)(xian)(xian)著升高。由此表(biao)(biao)明(ming)，rTMS可(ke)(ke)以(yi)改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)尾(wei)吊小鼠(shu)认(ren)知能(neng)力的(de)(de)(de)损伤(shang)(shang)[47]。其他研(yan)(yan)究(jiu)也通过相同的(de)(de)(de)模(mo)(mo)型，提(ti)前给予rTMS，证明(ming)了rTMS还可(ke)(ke)以(yi)预(yu)防(fang)尾(wei)吊实验(yan)造成的(de)(de)(de)损伤(shang)(shang)[48]。综上，我们不(bu)难(nan)看出，TMS可(ke)(ke)以(yi)明(ming)显(xian)(xian)(xian)(xian)改(gai)(gai)(gai)善(shan)(shan)抑郁、产前应激以(yi)及尾(wei)吊实验(yan)造成的(de)(de)(de)认(ren)知障(zhang)碍、上调BDNF 表(biao)(biao)达水(shui)平(ping)、恢(hui)复突(tu)(tu)触(chu)(chu)可(ke)(ke)塑性的(de)(de)(de)损伤(shang)(shang)。

• 经颅磁刺激在临床病症中参与神经调节的

研究

对(dui)(dui)于(yu)TMS的(de)(de)研究(jiu)(jiu)当然(ran)不(bu)仅(jin)仅(jin)局限于(yu)模(mo)型(xing)鼠(shu)的(de)(de)研究(jiu)(jiu)，也(ye)有(you)部分(fen)学者聚焦在临(lin)床(chuang)实验，探究(jiu)(jiu)TMS 是(shi)(shi)否有(you)改善(shan)疼痛(tong)(tong)、是(shi)(shi)否可(ke)以完成术后(hou)康(kang)复的(de)(de)作用。Dall’Agnol等[49]对(dui)(dui)于(yu)慢(man)(man)性肌筋(jin)(jin)膜疼痛(tong)(tong)综(zong)(zong)(zong)合征(zheng)做了如下临(lin)床(chuang)试(shi)验，将24名19~65岁(sui)患(huan)有(you)慢(man)(man)性肌筋(jin)(jin)膜疼痛(tong)(tong)综(zong)(zong)(zong)合征(zheng)的(de)(de)女性分(fen)为两(liang)组，一(yi)组为假刺激对(dui)(dui)照(zhao)组，一(yi)组为rTMS刺激组，刺激频率为10 Hz。经刺激后(hou)，患(huan)者疼痛(tong)(tong)评分(fen)明(ming)显(xian)(xian)降低，且(qie)BDNF表(biao)达明(ming)显(xian)(xian)上调。所以，他(ta)们推测，rTMS对(dui)(dui)慢(man)(man)性肌筋(jin)(jin)膜疼痛(tong)(tong)综(zong)(zong)(zong)合征(zheng)的(de)(de)镇痛(tong)(tong)作用可(ke)能是(shi)(shi)通(tong)过BDNF分(fen)泌调节增强皮质脊髓抑制系(xi)统形成的(de)(de)。Niimi等[50]对(dui)(dui)中风后(hou)上肢偏瘫患(huan)者进(jin)行了研究(jiu)(jiu)， 62 例患(huan)者接受康(kang)复加

rTMS联合(he)治疗，刺激频率(lv)为(wei)1 Hz，刺激进(jin)行(xing)14 天；联合(he)康(kang)复(fu)后(hou)(hou)，运动功能(neng)有所改善，血(xue)清中BDNF含量增加。由(you)此可(ke)见，TMS对于一些(xie)临床疾病(bing)以及术后(hou)(hou)康(kang)复(fu)，有着不错的(de)治疗效(xiao)果，虽然(ran)其治疗机理尚不明确，但(dan)是(shi)(shi)对于BDNF表达(da)的(de)作用是(shi)(shi)显著的(de)。

3

目前(qian)，TMS对(dui)于(yu)神(shen)经调(diao)(diao)(diao)控的(de)(de)作用已(yi)被(bei)认(ren)可(ke)(ke)。在基(ji)础(chu)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中，通(tong)(tong)(tong)过(guo)(guo)不(bu)同模(mo)型(xing)(xing)的(de)(de)构造，TMS已(yi)被(bei)证实(shi)可(ke)(ke)以改善(shan)老龄、神(shen)经疾病、脑(nao)(nao)手(shou)(shou)术(shu)(shu)(shu)术(shu)(shu)(shu)后(hou)甚(shen)至是(shi)失重(zhong)带来(lai)(lai)的(de)(de)认(ren)知(zhi)(zhi)障(zhang)碍(ai)，且对(dui)于(yu)恢复突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)(su)性(xing)的(de)(de)损伤(shang)有(you)(you)明(ming)显效果。在临(lin)床试验中，它已(yi)被(bei)证明(ming)可(ke)(ke)以通(tong)(tong)(tong)过(guo)(guo)大(da)(da)(da)脑(nao)(nao)两侧半球的(de)(de)协(xie)调(diao)(diao)(diao)竞争机制，利用不(bu)同频(pin)率刺激来(lai)(lai)治疗精神(shen)疾病、进(jin)行(xing)(xing)(xing)脑(nao)(nao)手(shou)(shou)术(shu)(shu)(shu)术(shu)(shu)(shu)后(hou)康(kang)复等(deng)。在体(ti)外(wai)和体(ti)内实(shi)验中都证实(shi)了(le)TMS可(ke)(ke)以通(tong)(tong)(tong)过(guo)(guo)调(diao)(diao)(diao)节(jie)(jie)某些物质的(de)(de)表达水(shui)平(ping)来(lai)(lai)增强(qiang)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)(su)性(xing)， 可(ke)(ke)以改善(shan)认(ren)知(zhi)(zhi)水(shui)平(ping)缺陷(xian)，提高(gao)学习记忆。但是(shi)目前(qian)对(dui)其改善(shan)认(ren)知(zhi)(zhi)水(shui)平(ping)的(de)(de)机理研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)仍在进(jin)行(xing)(xing)(xing)中，没有(you)(you)一个统一的(de)(de)结(jie)论。大(da)(da)(da)多数人认(ren)为，其可(ke)(ke)以通(tong)(tong)(tong)过(guo)(guo)调(diao)(diao)(diao)节(jie)(jie)BDNF表达、调(diao)(diao)(diao)节(jie)(jie)BDNF/TrkB信号通(tong)(tong)(tong)路(lu)来(lai)(lai)调(diao)(diao)(diao)节(jie)(jie)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)(su)性(xing)，从(cong)而(er)影(ying)响个体(ti)的(de)(de)认(ren)知(zhi)(zhi)水(shui)平(ping)，而(er)调(diao)(diao)(diao)节(jie)(jie)突(tu)触(chu)可(ke)(ke)塑(su)(su)性(xing)可(ke)(ke)以作用于(yu)某些电生理指标(biao)的(de)(de)变化(hua)。所以大(da)(da)(da)量(liang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)也是(shi)通(tong)(tong)(tong)过(guo)(guo)构造不(bu)同模(mo)型(xing)(xing)来(lai)(lai)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)各类问题，结(jie)合膜片钳等(deng)电生理技术(shu)(shu)(shu)、Western blot 等(deng)蛋白(bai)检(jian)测技术(shu)(shu)(shu)，还有(you)(you)行(xing)(xing)(xing)为学实(shi)验来(lai)(lai)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)TMS作用于(yu)神(shen)经调(diao)(diao)(diao)节(jie)(jie)的(de)(de)机理。

参 考 文 献

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