經顱磁(ci)刺激(ji)治療(liao)重(zhong)性抑郁 障礙的(de)研究-現代(dai)醫學抑郁障礙的(de)診(zhen)斷
- 2現代醫學抑郁障礙的診斷
作為最普遍的心境障礙，抑郁障礙是一種復雜的異質性疾病，其中多達60% 的患者可能經歷某種程度的治療抵抗，從而延長和惡化發作。對于情緒障礙和更 廣泛的領域的心理健康，治療結果可能會通過在診斷類別內(和跨越)發現穩健， 同質的亞型而得到改善，通過這些亞型可對治療進行分層。認識到這一點，目 前一項全球性的舉措在制定劃分亞型疾病的治療，如研究領域標準［53］。據認為，
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生物標志物是精神疾病亞型的優先候選［54］, 2014年《Nature》期刊一篇文章(zhang)對抑(yi) 郁障礙的情(qing)況(kuang)作了報道(dao)，與(yu)亞洲中(zhong)部國(guo)家阿富汗(han)22.5%的發(fa)病率(lv)相比較(jiao)，中(zhong)國(guo)的 抑(yi)郁障礙發(fa)病率(lv)僅為3.05%，10倍(bei)的懸殊，表明我(wo)國(guo)的精神疾病的診治不容樂觀
與此同時，由于我國人口基數大，醫生數量又嚴重缺乏，據估算，平均每 10萬人中只能配對1. 5個精神科醫生I56】，這(zhe)種比(bi)例嚴(yan)重失(shi)調的(de)情況(kuang)下，導致我 國抑(yi)郁障礙的(de)誤診(zhen)、漏診(zhen)相當(dang)普遍(bian)，甚至很多醫生根(gen)本無法識別抑(yi)郁障礙。同時(shi)， 在(zai)各(ge)種精神疾病(bing)的(de)藥(yao)物使用中負(fu)(fu)擔比(bi)占中，抑(yi)郁障礙對(dui)經濟負(fu)(fu)擔所占百(bai)分比(bi)最為(wei) 沉(chen)重。美國DSM-5診(zhen)斷(duan)(duan)標(biao)準發布(bu)后，有學者做(zuo)過一項基于實況(kuang)的(de)現(xian)場測試，結果 發現(xian)，與(yu)精神分裂癥和(he)雙相障礙等(deng)疾病(bing)相比(bi)較而(er)言，抑(yi)郁障礙的(de)診(zhen)斷(duan)(duan)遠遠不如前 兩者。為(wei)何(he)其診(zhen)斷(duan)(duan)較差的(de)原因主要還是在(zai)于其發病(bing)機(ji)制(zhi)的(de)研究(jiu)相對(dui)薄弱。
抑郁障礙與基因遺傳與環境應激相關。但令人遺憾的是，相關的敏感基因并 未發現，《Molecular Psychiatry》雜志于2012出版的的一篇meta研究中［57］， 對9000多名患者的遺傳數據做出分析后仍然無法找出治病的顯性相關基因。 2003年《Science》雜志報道［岡，一(yi)項通(tong)過研(yan)究5-HTT基因多態性和應激對抑(yi)郁(yu) 障礙預后的影響(xiang)，發現遭遇較(jiao)多應激事件時(shi)較(jiao)容易(yi)患抑(yi)郁(yu)障礙，該(gai)研(yan)究證明(ming)個體 患抑(yi)郁(yu)障礙是應激與遺傳(chuan)相互(hu)作用的結果。
抑郁障(zhang)礙(ai)的(de)(de)病(bing)理(li)機制(zhi)是(shi)多條通路，受(shou)多種因(yin)素(su)(su)包括神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)、內分(fen)泌、神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)交叉 綜合影響，最新(xin)的(de)(de)研究發出了多巴胺(an)能(neng)系統有關，還跟(gen)Y氨(an)基丁酸(suan)(suan)(GABA)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)遞 質濃度異常和谷氨(an)酸(suan)(suan)興奮抑制(zhi)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)遞質濃度水平有關［倒。因(yin)此，從病(bing)理(li)機制(zhi)來 說，抑郁障(zhang)礙(ai)也(ye)許是(shi)種亞病(bing)，這(zhe)部分(fen)解釋了抗(kang)抑郁藥能(neng)夠(gou)調整(zheng)5-HT和去(qu)甲腎上 腺(xian)素(su)(su)之外，還有一部分(fen)因(yin)為其它原因(yin)不能(neng)改善，這(zhe)很(hen)有可能(neng)是(shi)現代社會(hui)中抑郁障(zhang) 礙(ai)的(de)(de)研究進展(zhan)舉步(bu)維艱的(de)(de)原因(yin)。
當前對(dui)抑郁障礙的(de)(de)研究(jiu)，還缺少一(yi)(yi)個穩定客觀的(de)(de)診(zhen)斷(duan)標(biao)(biao)(biao)記物(wu)(wu)。抑郁障礙的(de)(de)診(zhen) 斷(duan)標(biao)(biao)(biao)準中(zhong)，列(lie)舉的(de)(de)癥(zheng)狀表(biao)現范(fan)圍太廣，診(zhen)斷(duan)一(yi)(yi)致(zhi)性較差，大約(yue)只有28%網。因(yin)此(ci) 生物(wu)(wu)學(xue)(xue)標(biao)(biao)(biao)記物(wu)(wu)的(de)(de)尋找成為了眾(zhong)多研究(jiu)的(de)(de)熱(re)點所(suo)向，最熱(re)的(de)(de)便(bian)有遺傳學(xue)(xue)標(biao)(biao)(biao)記、影像 學(xue)(xue)標(biao)(biao)(biao)記等。
1.3事件相關電位ERP與抑郁障礙的相關研究
大腦(nao)(nao)經(jing)(jing)歷許多(duo)內部(bu)和外部(bu)環境(jing)的(de)(de)的(de)(de)復雜刺激會使大腦(nao)(nao)皮層的(de)(de)腦(nao)(nao)電活(huo)動(dong)發生 相(xiang)應變化，事(shi)件相(xiang)關電位(ERPs)是在(zai)現代西方心(xin)理學原理指導下制(zhi)定的(de)(de)一(yi)(yi)種刺 激事(shi)件，這種刺激事(shi)件呈(cheng)現出“鎖時”關系(xi)的(de)(de)腦(nao)(nao)電活(huo)動(dong)。這種技術是將(jiang)電極貼 在(zai)相(xiang)應的(de)(de)腦(nao)(nao)區頭皮上記錄(lu)，并(bing)分(fen)析當人(ren)們注意到對(dui)象(xiang)并(bing)進行高級認知處理如思 考(kao)、感覺、記憶，判斷等大腦(nao)(nao)皮層的(de)(de)電位活(huo)動(dong)。研究大腦(nao)(nao)中認知活(huo)動(dong)的(de)(de)神經(jing)(jing)電生 理手(shou)段，是觀察(cha)心(xin)理活(huo)動(dong)內容的(de)(de)重要組成(cheng)部(bu)分(fen)。它由兩(liang)部(bu)分(fen)構(gou)成(cheng)，一(yi)(yi)部(bu)分(fen)是外源 性(xing)成(cheng)分(fen)，另一(yi)(yi)部(bu)分(fen)是內源性(xing)成(cheng)分(fen)包括P300、CNV、MMN、P50。
(1)失(shi)匹配負波(bo)(mismatch negativity， MMN)
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最初mmn［61］是一種基于感覺記憶的大腦反應，即使在沒有注意力的情況下， 也可以對聲音刺激發生的任何可區分的變化作出反應。也可以是抽象性的，如 違反多重刺激模式或規律性，或復雜順序刺激規則［62］。這樣的研究產生了 primary senory intelligence的概念［63］。這表明大部分復雜的聽覺分析發生在 注意以外。根據這一觀點，MMN目前被定性為失匹配狀態規則，而不僅僅是刺激 變化的反應［64］。此外，與這種解釋一致，MMN分析中的過程也可能反映了對瞬時 內的刺激的期待過程a】。因此，MMN似乎是由大腦的特定機制產生的，它不斷更 新環境表征以保持其持續的刺激源的完整性。研究還認為這種感覺記憶更新過程 的發生具有高度優先的注意控制的正面機制，快速注意切換到聽覺改變，這反映 了伴隨MMN的P3a響應［66］。因此，盡管MMN與預先關注的變化檢測相關聯，但P3a 指示后續注意切換的發生。MMN是由受試者在安靜的環境中、非注意狀態下（平 靜狀態），將所測試的連接線Fz、Cz、Al、A2地線連接到受試者頭皮上后，戴上 耳機，通過軟件觸發給予聲音刺激，所發出的低音刺激作為（標準刺激），期間穿 插高音刺激，且將其作為低概率事件（偏差刺激），將兩種音誘發的ER的ERP波形 相減去而得到的一個負相波形。這個便稱之為失匹配負波，MMN的潛伏期長短不 一，但一般情況下都在100-200ms,與P300波形相重合的部分是其的N1波?P2波。 由于MMN是表示注意前驅過程的加工過程，具有自動識別與分析加工的功能，所 以當與ERP其它指標（P300、P50、CNV）相比較下，抑郁障礙患者的MMN潛伏期變 化更早。Kathman的研究報告發現，抑郁患者的MMN波與正常人的潛伏期和波幅相 比較，抑郁患者的潛伏期顯著延長，波幅明顯下降。對于MMN的起源，初級聽覺 皮質的顳葉皮質的中顳回21區很有可能是。BarHaimS］認為MMN的(de)次級發生與(yu)額(e) 皮質葉(xie)相(xiang)關(guan)(guan)性高，故而抑郁障礙患者(zhe)的(de)額(e)葉(xie)功(gong)能(neng)異常與(yu)MMN波幅降低和潛伏期延 長相(xiang)關(guan)(guan)。因MMN在(zai)試驗中不(bu)要(yao)求患者(zhe)做出(chu)研究者(zhe)的(de)命令指令，故而與(yu)需要(yao)做出(chu)指 令的(de)P300試驗相(xiang)比，在(zai)配合度上MMN較(jiao)P300更有優勢。它(ta)是對P300的(de)非常重要(yao)的(de) 補充，是能(neng)夠從(cong)聽覺(jue)識(shi)別(bie)、感(gan)覺(jue)記憶兩個不(bu)同的(de)評價(jia)方式來客觀評價(jia)的(de)生理指標。
（2） P300
隨著工作和社交生活(huo)(huo)的(de)快速(su)發展，認知(zhi)能(neng)(neng)力(li)(li)的(de)下降(jiang)并(bing)不僅限于老年人(ren)，而且(qie) 越來越多的(de)患者，不僅受到抑郁狀(zhuang)態的(de)影(ying)響，同時伴有認知(zhi)能(neng)(neng)力(li)(li)下降(jiang)，臨床(chuang)表現 為(wei)心(xin)理活(huo)(huo)動遲鈍(dun)緩慢(man)，決(jue)策失控(kong)（選(xuan)擇性注意困(kun)難）以(yi)及(ji)不適當的(de)社會行為(wei)相關(guan)， 進(jin)一步影(ying)響大腦的(de)執行能(neng)(neng)力(li)(li)。表現為(wei)短期(qi)記憶力(li)(li)減(jian)退，能(neng)(neng)力(li)(li)和執行功能(neng)(neng)下降(jiang)。而 P300潛伏(fu)期(qi)是大腦精神活(huo)(huo)動快慢(man)的(de)的(de)客觀生理指標。
P300是一種長潛伏期電位，與大腦(nao)(nao)高(gao)(gao)級(ji)功能聯(lian)系緊密，當大腦(nao)(nao)在(zai)接受(shou)外界 環(huan)境信息刺激中(zhong)所產(chan)生的(de)(de)生物電活(huo)動時，P300的(de)(de)產(chan)生反映當下大腦(nao)(nao)的(de)(de)高(gao)(gao)級(ji)認知 加(jia)工(gong)過程。P300通過oddball范式的(de)(de)聽覺刺激模式來刺激誘發出(chu)(chu)，在(zai)概率出(chu)(chu)現(xian)(xian) 較高(gao)(gao)（80%）的(de)(de)非靶向刺激中(zhong)（1KHz audio,60dB）中(zhong)，通過隨機插入出(chu)(chu)現(xian)(xian)概率較
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低(20%)偏差刺激(2KHz audio 80dB)。P300 的(de)組成(cheng)包(bao)括如 Pl、Nl、P2、N2、 P300 (P3a、P3b)o N2, P300為(wei)容易受物理刺激的(de)內(nei)源(yuan)性的(de)成(cheng)分，其它則(ze)為(wei)不易 受影響的(de)外源(yuan)性成(cheng)分。目前有很多資料表明抑郁障礙(ai)患(huan)者存在明顯的(de)認知功能障 礙(ai)。
P300最初是由Sutton發現并且應用于檢測，當受試者根據指令接受到有意義 的刺激并做出反應時，在潛伏期為300ms左右時會出現一個正相認知電位。該波 是大腦皮層的活動多個層次復雜心理因素的綜合結果，反映了心理過程，如感覺， 知覺，記憶，理解，學習，判斷。P300的應用在臨床精神科和心理研究較多。目 前對P300對抑郁障礙的研究較多，但也有不一致的結果情況㈣。Karaaslan^] 研究顯示，抑郁患者的P300的潛伏期延長，而精神病性癥狀只與P300的波幅降低 有關。Urretavizcaya[70]通過聽覺模式"oddball paradigm”來測量ERP，發現 P300的潛伏期明顯延長，波幅明顯降低。而HDRS (抑郁嚴重程度)和DRRS (心理 運動遲緩)的評分和波幅或潛伏期并無相關，由此認為P300與抑郁障礙的臨床相 關癥狀并無關系。Hui[71 ]報道，抑郁障礙患者治療后P300的潛伏期較治療前有改 善，但P300的波幅雖然較治療前有所改善，但并無統計學意義，未能恢復到對照 組健康人的水平。Coullaut-Valera四通過對抑郁障礙患者的枕區P300監測發 現，抑郁的嚴重程度與P300波幅增高而降低。Zhangs]對具有家族史的抑郁障礙 患者左顳區的P3b波幅進行檢測發現，P3b波幅的減少可能是抑郁障礙的認知易損 傷的標記。然而，另一項研究發現，治療前或治療后，應答者、無反應者和健康 對照的P300振幅值之間無顯著差異網。Karaaslan等網發現延長的P300潛伏期 可被藥物治療所逆轉。國內有學者對抑郁障礙患者治療前后的P300檢測發現， P300波幅隨著病情緩解而增高，但波幅并未達到正常水平，P300波幅的增高對認 知功能的評價具有標志性[75]o因此，綜上所(suo)述，P300是臨床中可有效(xiao)評價抑(yi)郁 狀態的(de)工(gong)具，可以作為評價抗(kang)抑(yi)郁治療效(xiao)果(guo)的(de)指標。
- P50門控電位(Sensory gating P50)
感覺門控(Sensorygating, SG)，感覺門控電位指的是大腦的正常功能，這 意味著大腦會抑制無關的感覺刺激，是防止高級皮質中心信息泛濫的保護機制 [76]o當大腦門控電位受損時，無關的信息則會進入入大腦，從而導致大腦對信 息的超載，這種外部無相關的刺激則可能增加了大腦的負荷，隨之是與注意力相 關的各種精神癥狀出現，如控制不住地反復想問題，頭腦不能安靜等。雖然感覺 門控發生在信息處理的早期階段，但它的影響在認知操作中很明顯a 77]。SG可用 感覺(jue)門控P50表達，聽覺(jue)刺(ci)激后30ms到90ms期(qi)間，出現(xian)的一個正相波則(ze)為P50,屬(shu) 于一種中潛伏(fu)期(qi)誘(you)發電位。S1屬(shu)于新奇刺(ci)激，大(da)腦(nao)對其呈現(xian)的是(shi)開放狀態，而(er)對 于S2無關刺(ci)激則(ze)處于抑制(zhi)狀態，正常人(ren)表現(xian)為S2-P50/S1-P50(波幅比值(zhi))<0.5o S2 /S1波幅比值(zhi)越大(da)，則(ze)表明皮質抑制(zhi)減(jian)少。由于S1-P50、S2-P50的刺(ci)激均不(bu)需
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要大腦的主動(dong)意(yi)識參加，因此也是(shi)可以客觀(guan)評價聽覺(jue)識別、感覺(jue)記(ji)憶(yi)和感覺(jue)門控 的技(ji)術手段(duan)生理指標。
P50電生理測量已被廣泛應用于精神分裂癥患者。研究發現精神分裂患者的 P50缺損是一個標志性特征。Thoma［78］發現右半球的M50感覺門控比值與陰性癥狀 明顯正相關。有研究者對雙相障礙患者的研究中發現，處于躁狂發作期時，P50 門控P50-S2/P50-S1比值大于0.5,表明其門控存在缺損四8°］。有(you)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)發現抑郁(yu) 障礙(ai)患者(zhe)的(de)(de)S2-P50/S1-P50波幅比值(zhi)高于對照組，感覺門(men)控抑制存在缺損，對無 關的(de)(de)信(xin)息不(bu)能進(jin)行有(you)效的(de)(de)過濾(lv)。除了S2/S1比率之外，SG可以表示為S1和S2神經(jing) 反應之間的(de)(de)差(cha)異（S1-S2）。較(jiao)小(xiao)的(de)(de)S1/S2值(zhi)反映了較(jiao)差(cha)的(de)(de)門(men)控能力。雖然SG研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu) 中(zhong)的(de)(de)大部(bu)分(fen)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)都對門(men)控比進(jin)行了研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，但P50-S1/ P50-S2比P50-S2/ P50-S1 比似乎更可靠叫。有(you)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)試圖(tu)同(tong)時(shi)報告(gao)S2 /S1比和S/S2評(ping)分(fen)的(de)(de)數據(ju)
