经颅磁刺激治疗重性(xing)抑郁(yu) 障(zhang)碍的(de)研究-现代医学抑郁(yu)障(zhang)碍的(de)诊(zhen)断
- 2现代医学抑郁障碍的诊断
作为最普遍的心境障碍，抑郁障碍是一种复杂的异质性疾病，其中多达60% 的患者可能经历某种程度的治疗抵抗，从而延长和恶化发作。对于情绪障碍和更 广泛的领域的心理健康，治疗结果可能会通过在诊断类别内(和跨越)发现稳健， 同质的亚型而得到改善，通过这些亚型可对治疗进行分层。认识到这一点，目 前一项全球性的举措在制定划分亚型疾病的治疗，如研究领域标准［53］。据认为，
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生物标志物是精神疾病亚型的优先候选［54］, 2014年《Nature》期刊(kan)一篇文章(zhang)对(dui)抑(yi) 郁障(zhang)碍(ai)的(de)(de)情况作了(le)报(bao)道，与亚(ya)洲中部(bu)国家阿(a)富(fu)汗22.5%的(de)(de)发病(bing)率相比较(jiao)，中国的(de)(de) 抑(yi)郁障(zhang)碍(ai)发病(bing)率仅(jin)为3.05%，10倍(bei)的(de)(de)悬殊，表(biao)明我国的(de)(de)精神(shen)疾病(bing)的(de)(de)诊治不容(rong)乐观
与此同时，由于我国人口基数大，医生数量又严重缺乏，据估算，平均每 10万人中只能配对1. 5个精神科医生I56】，这种(zhong)比例(li)严重失调的情况下，导致我 国抑(yi)郁障碍(ai)(ai)的误诊、漏诊相当普遍，甚至很多医生根本无法(fa)识别(bie)抑(yi)郁障碍(ai)(ai)。同时， 在(zai)(zai)各(ge)种(zhong)精神(shen)(shen)疾病(bing)的药物使用中(zhong)负(fu)担比占(zhan)中(zhong)，抑(yi)郁障碍(ai)(ai)对(dui)经济负(fu)担所占(zhan)百(bai)分比最为 沉重。美国DSM-5诊断标准发布(bu)后，有学(xue)者做过一项基于实况的现场测试，结果(guo) 发现，与精神(shen)(shen)分裂症和双相障碍(ai)(ai)等疾病(bing)相比较而言，抑(yi)郁障碍(ai)(ai)的诊断远远不如前 两者。为何其诊断较差(cha)的原因主要还是在(zai)(zai)于其发病(bing)机制的研究相对(dui)薄弱。
抑郁障碍与基因遗传与环境应激相关。但令人遗憾的是，相关的敏感基因并 未发现，《Molecular Psychiatry》杂志于2012出版的的一篇meta研究中［57］， 对9000多名患者的遗传数据做出分析后仍然无法找出治病的显性相关基因。 2003年《Science》杂志报道［岡，一项通过研(yan)究5-HTT基因多(duo)态性(xing)和应(ying)激(ji)对(dui)抑(yi)郁 障(zhang)碍(ai)预后的影响，发现遭遇较多(duo)应(ying)激(ji)事(shi)件时较容易患抑(yi)郁障(zhang)碍(ai)，该研(yan)究证明个(ge)体 患抑(yi)郁障(zhang)碍(ai)是应(ying)激(ji)与遗传相(xiang)互作用的结果。
抑(yi)郁(yu)障碍的(de)病(bing)理(li)机制是多(duo)条通路，受多(duo)种(zhong)因素(su)包括神经(jing)、内分泌、神经(jing)交叉(cha) 综合影响，最新的(de)研究发出了(le)多(duo)巴胺能系统有关(guan)，还跟(gen)Y氨基丁(ding)酸(GABA)神经(jing)递 质(zhi)浓(nong)度(du)(du)异常和(he)谷氨酸兴奋抑(yi)制神经(jing)递质(zhi)浓(nong)度(du)(du)水平有关(guan)［倒。因此，从(cong)病(bing)理(li)机制来 说，抑(yi)郁(yu)障碍也许是种(zhong)亚病(bing)，这部分解释了(le)抗抑(yi)郁(yu)药能够调整5-HT和(he)去(qu)甲(jia)肾上(shang) 腺(xian)素(su)之外，还有一部分因为其(qi)它原因不能改(gai)善，这很(hen)有可能是现代(dai)社会中(zhong)抑(yi)郁(yu)障 碍的(de)研究进展举步维(wei)艰的(de)原因。
当(dang)前对抑郁(yu)障碍(ai)的(de)(de)(de)(de)研究，还缺少一个稳定客观的(de)(de)(de)(de)诊断标记(ji)物(wu)(wu)。抑郁(yu)障碍(ai)的(de)(de)(de)(de)诊 断标准中，列举的(de)(de)(de)(de)症状表现范围太(tai)广，诊断一致(zhi)性较差，大(da)约只有28%网。因此 生物(wu)(wu)学标记(ji)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)寻找(zhao)成为了众多研究的(de)(de)(de)(de)热点所(suo)向，最(zui)热的(de)(de)(de)(de)便(bian)有遗(yi)传(chuan)学标记(ji)、影像 学标记(ji)等。
1.3事件相关电位ERP与抑郁障碍的相关研究
大(da)脑(nao)(nao)经历许多(duo)内部(bu)(bu)(bu)和外部(bu)(bu)(bu)环(huan)境(jing)的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)复杂刺(ci)(ci)激(ji)会使(shi)大(da)脑(nao)(nao)皮(pi)层的(de)(de)(de)脑(nao)(nao)电活动(dong)发生(sheng) 相(xiang)应变化，事件(jian)相(xiang)关电位(ERPs)是(shi)在现代西方心理学原理指导下制(zhi)定的(de)(de)(de)一种刺(ci)(ci) 激(ji)事件(jian)，这种刺(ci)(ci)激(ji)事件(jian)呈现出“锁时”关系的(de)(de)(de)脑(nao)(nao)电活动(dong)。这种技术是(shi)将电极贴 在相(xiang)应的(de)(de)(de)脑(nao)(nao)区头皮(pi)上记(ji)录，并分(fen)(fen)析(xi)当人们注意到对象并进行高级(ji)认(ren)(ren)知(zhi)处理如(ru)思 考、感觉、记(ji)忆，判(pan)断等大(da)脑(nao)(nao)皮(pi)层的(de)(de)(de)电位活动(dong)。研究大(da)脑(nao)(nao)中(zhong)认(ren)(ren)知(zhi)活动(dong)的(de)(de)(de)神经电生(sheng) 理手(shou)段，是(shi)观察心理活动(dong)内容的(de)(de)(de)重要组成部(bu)(bu)(bu)分(fen)(fen)。它由两部(bu)(bu)(bu)分(fen)(fen)构成，一部(bu)(bu)(bu)分(fen)(fen)是(shi)外源 性成分(fen)(fen)，另(ling)一部(bu)(bu)(bu)分(fen)(fen)是(shi)内源性成分(fen)(fen)包括P300、CNV、MMN、P50。
(1)失匹配负波(mismatch negativity， MMN)
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最初mmn［61］是一种基于感觉记忆的大脑反应，即使在没有注意力的情况下， 也可以对声音刺激发生的任何可区分的变化作出反应。也可以是抽象性的，如 违反多重刺激模式或规律性，或复杂顺序刺激规则［62］。这样的研究产生了 primary senory intelligence的概念［63］。这表明大部分复杂的听觉分析发生在 注意以外。根据这一观点，MMN目前被定性为失匹配状态规则，而不仅仅是刺激 变化的反应［64］。此外，与这种解释一致，MMN分析中的过程也可能反映了对瞬时 内的刺激的期待过程a】。因此，MMN似乎是由大脑的特定机制产生的，它不断更 新环境表征以保持其持续的刺激源的完整性。研究还认为这种感觉记忆更新过程 的发生具有高度优先的注意控制的正面机制，快速注意切换到听觉改变，这反映 了伴随MMN的P3a响应［66］。因此，尽管MMN与预先关注的变化检测相关联，但P3a 指示后续注意切换的发生。MMN是由受试者在安静的环境中、非注意状态下（平 静状态），将所测试的连接线Fz、Cz、Al、A2地线连接到受试者头皮上后，戴上 耳机，通过软件触发给予声音刺激，所发出的低音刺激作为（标准刺激），期间穿 插高音刺激，且将其作为低概率事件（偏差刺激），将两种音诱发的ER的ERP波形 相减去而得到的一个负相波形。这个便称之为失匹配负波，MMN的潜伏期长短不 一，但一般情况下都在100-200ms,与P300波形相重合的部分是其的N1波〜P2波。 由于MMN是表示注意前驱过程的加工过程，具有自动识别与分析加工的功能，所 以当与ERP其它指标（P300、P50、CNV）相比较下，抑郁障碍患者的MMN潜伏期变 化更早。Kathman的研究报告发现，抑郁患者的MMN波与正常人的潜伏期和波幅相 比较，抑郁患者的潜伏期显著延长，波幅明显下降。对于MMN的起源，初级听觉 皮质的颞叶皮质的中颞回21区很有可能是。BarHaimS］认(ren)为(wei)MMN的次级发生(sheng)与额 皮(pi)质(zhi)叶(ye)相(xiang)关(guan)性高，故而抑(yi)郁障碍患(huan)者的额叶(ye)功(gong)能(neng)异常(chang)与MMN波幅降低和潜伏期延 长相(xiang)关(guan)。因MMN在试(shi)验中不要求患(huan)者做出研(yan)究者的命令(ling)指令(ling)，故而与需要做出指 令(ling)的P300试(shi)验相(xiang)比，在配合度上MMN较(jiao)P300更有优势。它是(shi)对(dui)P300的非常(chang)重要的 补充，是(shi)能(neng)够(gou)从听觉(jue)识别、感觉(jue)记(ji)忆两个不同的评(ping)价(jia)方式来(lai)客(ke)观评(ping)价(jia)的生(sheng)理指标。
（2） P300
随着工作和(he)社交生(sheng)活(huo)的(de)快速(su)发展，认知能(neng)力(li)的(de)下(xia)降并不仅限于老年人，而且 越来越多的(de)患(huan)者，不仅受到(dao)抑郁状(zhuang)态(tai)的(de)影响，同时伴有认知能(neng)力(li)下(xia)降，临床(chuang)表现 为心理活(huo)动迟钝缓慢，决(jue)策失控（选择性注意(yi)困难）以及不适当的(de)社会行为相(xiang)关， 进一步影响大脑的(de)执行能(neng)力(li)。表现为短期(qi)记(ji)忆力(li)减退，能(neng)力(li)和(he)执行功能(neng)下(xia)降。而 P300潜伏期(qi)是大脑精神活(huo)动快慢的(de)的(de)客(ke)观生(sheng)理指标。
P300是一种长潜伏(fu)期电位，与大脑(nao)高(gao)级功能联系紧(jin)密，当大脑(nao)在(zai)接(jie)受外界 环境信息刺(ci)(ci)激中(zhong)所(suo)产(chan)生的生物电活动时，P300的产(chan)生反映当下大脑(nao)的高(gao)级认知 加工过(guo)程。P300通过(guo)oddball范式的听觉刺(ci)(ci)激模式来刺(ci)(ci)激诱发出，在(zai)概率出现 较(jiao)高(gao)（80%）的非靶向(xiang)刺(ci)(ci)激中(zhong)（1KHz audio,60dB）中(zhong)，通过(guo)随机插(cha)入出现概率较(jiao)
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低(20%)偏差刺(ci)激(2KHz audio 80dB)。P300 的(de)组成包括如(ru) Pl、Nl、P2、N2、 P300 (P3a、P3b)o N2, P300为容易(yi)受物理刺(ci)激的(de)内源(yuan)性的(de)成分，其它则为不易(yi) 受影(ying)响的(de)外源(yuan)性成分。目(mu)前有很多资(zi)料表明抑(yi)郁障(zhang)碍(ai)患者存在明显(xian)的(de)认知功能障(zhang) 碍(ai)。
P300最初是由Sutton发现并且应用于检测，当受试者根据指令接受到有意义 的刺激并做出反应时，在潜伏期为300ms左右时会出现一个正相认知电位。该波 是大脑皮层的活动多个层次复杂心理因素的综合结果，反映了心理过程，如感觉， 知觉，记忆，理解，学习，判断。P300的应用在临床精神科和心理研究较多。目 前对P300对抑郁障碍的研究较多，但也有不一致的结果情况㈣。Karaaslan^] 研究显示，抑郁患者的P300的潜伏期延长，而精神病性症状只与P300的波幅降低 有关。Urretavizcaya[70]通过听觉模式"oddball paradigm”来测量ERP，发现 P300的潜伏期明显延长，波幅明显降低。而HDRS (抑郁严重程度)和DRRS (心理 运动迟缓)的评分和波幅或潜伏期并无相关，由此认为P300与抑郁障碍的临床相 关症状并无关系。Hui[71 ]报道，抑郁障碍患者治疗后P300的潜伏期较治疗前有改 善，但P300的波幅虽然较治疗前有所改善，但并无统计学意义，未能恢复到对照 组健康人的水平。Coullaut-Valera四通过对抑郁障碍患者的枕区P300监测发 现，抑郁的严重程度与P300波幅增高而降低。Zhangs]对具有家族史的抑郁障碍 患者左颞区的P3b波幅进行检测发现，P3b波幅的减少可能是抑郁障碍的认知易损 伤的标记。然而，另一项研究发现，治疗前或治疗后，应答者、无反应者和健康 对照的P300振幅值之间无显着差异网。Karaaslan等网发现延长的P300潜伏期 可被药物治疗所逆转。国内有学者对抑郁障碍患者治疗前后的P300检测发现， P300波幅随着病情缓解而增高，但波幅并未达到正常水平，P300波幅的增高对认 知功能的评价具有标志性[75]o因此，综上所述，P300是临(lin)床中可有(you)效评价(jia)抑(yi)郁 状态的工具，可以作为评价(jia)抗抑(yi)郁治疗效果(guo)的指标。
- P50门控电位(Sensory gating P50)
感觉门控(Sensorygating, SG)，感觉门控电位指的是大脑的正常功能，这 意味着大脑会抑制无关的感觉刺激，是防止高级皮质中心信息泛滥的保护机制 [76]o当大脑门控电位受损时，无关的信息则会进入入大脑，从而导致大脑对信 息的超载，这种外部无相关的刺激则可能增加了大脑的负荷，随之是与注意力相 关的各种精神症状出现，如控制不住地反复想问题，头脑不能安静等。虽然感觉 门控发生在信息处理的早期阶段，但它的影响在认知操作中很明显a 77]。SG可用(yong) 感觉门控P50表达，听觉刺(ci)激后30ms到90ms期间，出现(xian)的(de)一(yi)(yi)个正(zheng)相波(bo)则(ze)为(wei)P50,属 于(yu)(yu)(yu)一(yi)(yi)种中潜伏期诱发电位。S1属于(yu)(yu)(yu)新奇刺(ci)激，大脑对(dui)其呈现(xian)的(de)是开放状(zhuang)态(tai)，而(er)对(dui) 于(yu)(yu)(yu)S2无关刺(ci)激则(ze)处于(yu)(yu)(yu)抑制(zhi)状(zhuang)态(tai)，正(zheng)常人表现(xian)为(wei)S2-P50/S1-P50(波(bo)幅比值(zhi))<0.5o S2 /S1波(bo)幅比值(zhi)越大，则(ze)表明(ming)皮(pi)质抑制(zhi)减(jian)少。由于(yu)(yu)(yu)S1-P50、S2-P50的(de)刺(ci)激均不需
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要大(da)脑的(de)主动(dong)意识(shi)参加(jia)，因此也是可以客观评价听觉识(shi)别(bie)、感觉记忆和感觉门控 的(de)技(ji)术手(shou)段生(sheng)理指标(biao)。
P50电生理测量已被广泛应用于精神分裂症患者。研究发现精神分裂患者的 P50缺损是一个标志性特征。Thoma［78］发现右半球的M50感觉门控比值与阴性症状 明显正相关。有研究者对双相障碍患者的研究中发现，处于躁狂发作期时，P50 门控P50-S2/P50-S1比值大于0.5,表明其门控存在缺损四8°］。有研(yan)究(jiu)发现抑郁 障碍患者的(de)(de)S2-P50/S1-P50波(bo)幅比(bi)值(zhi)高于对照组(zu)，感觉门控抑制存(cun)在(zai)缺损，对无 关的(de)(de)信息不能进行有效的(de)(de)过滤。除了(le)(le)S2/S1比(bi)率(lv)之外，SG可以表示(shi)为S1和S2神经 反应之间的(de)(de)差异（S1-S2）。较(jiao)小的(de)(de)S1/S2值(zhi)反映了(le)(le)较(jiao)差的(de)(de)门控能力。虽然(ran)SG研(yan)究(jiu) 中的(de)(de)大(da)部(bu)分研(yan)究(jiu)都对门控比(bi)进行了(le)(le)研(yan)究(jiu)，但P50-S1/ P50-S2比(bi)P50-S2/ P50-S1 比(bi)似乎更可靠(kao)叫。有研(yan)究(jiu)试图同时报告S2 /S1比(bi)和S/S2评分的(de)(de)数(shu)据
