经颅磁刺激治疗重性抑郁 障碍的研究--现代医学诊断抑郁障碍的治疗

现代医学诊断抑郁障碍的治疗

1. 4.1药物治疗

目(mu)前使(shi)用的药物有如下几类。

（1）三环类(lei)抗(kang)抑郁(yu)药（TCA）

TCA自临(lin)床治疗抑郁(yu)障碍(ai)应用(yong)(yong)(yong)将(jiang)近70年以来，由(you)于(yu)其(qi)毒(du)(du)副作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)等原因逐渐(jian) 减(jian)少。尽(jin)管在很(hen)大程度(du)上已被更新的(de)(de)抗(kang)抑郁(yu)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)所(suo)取代，但TCAs仍在以下情况下 被当作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)处方药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)：包括重(zhong)度(du)抑郁(yu)障碍(ai)，慢性(xing)(xing)(xing)和(he)(he)(he)(he)(he)(he)神经性(xing)(xing)(xing)疼痛(tong)，注意力(li)缺陷(xian)多(duo)动症，骑 车呕吐，夜(ye)间遗尿(niao)症和(he)(he)(he)(he)(he)(he)强迫症。该(gai)类(lei)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)共同点是(shi)(shi)都(dou)有(you)共同的(de)(de)三环结(jie)(jie)构(gou)，可(ke)分 为叔胺(an)(an)（阿米(mi)替林，氯米(mi)帕(pa)(pa)明，多(duo)塞(sai)平，丙咪嗪，曲米(mi)帕(pa)(pa)明）和(he)(he)(he)(he)(he)(he)仲胺(an)(an)（地昔帕(pa)(pa)明 和(he)(he)(he)(he)(he)(he)去(qu)甲替林）。这些药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)抗(kang)抑郁(yu)作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)主(zhu)要(yao)是(shi)(shi)通过在突触前(qian)抑制(zhi)5-羟色胺(an)(an)和(he)(he)(he)(he)(he)(he)去(qu)甲 肾上腺(xian)素重(zhong)摄(she)取的(de)(de)结(jie)(jie)果而达到的(de)(de)。此(ci)外其(qi)他药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)还(hai)包括竞(jing)争性(xing)(xing)(xing)毒(du)(du)蕈碱和(he)(he)(he)(he)(he)(he)a肾 上腺(xian)素能拮(jie)抗(kang)作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)以及抑制(zhi)组(zu)胺(an)(an)作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)和(he)(he)(he)(he)(he)(he)GABA-A拮(jie)抗(kang)作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。TCA甚(shen)至(zhi)还(hai)可(ke)以阻断 心(xin)脏(zang)钠(na)通道，具有(you)IA型抗(kang)心(xin)律失常药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。TCA可(ke)迅(xun)速从胃肠道吸收(shou)，但 由(you)于(yu)其(qi)具有(you)一定的(de)(de)抗(kang)胆(dan)碱能作(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)，可(ke)降低胃肠动力(li)继而对(dui)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)浓(nong)度(du)达峰时间造成 一定滞(zhi)后。TCA广泛(fan)地与(yu)血浆蛋白结(jie)(jie)合(he)，主(zhu)要(yao)是(shi)(shi)a-1酸性(xing)(xing)(xing)糖蛋白和(he)(he)(he)(he)(he)(he)脂蛋白。由(you)于(yu) 其(qi)亲(qin)脂性(xing)(xing)(xing)，游(you)离药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)可(ke)以快速地分布到组(zu)织(zhi)中(zhong)，具有(you)分布广泛(fan)和(he)(he)(he)(he)(he)(he)半衰期长的(de)(de)特点。 据报道心(xin)肌和(he)(he)(he)(he)(he)(he)脑中(zhong)的(de)(de)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)浓(nong)度(du)比血浆中(zhong)高40-200倍。TCA经历第一次(ci)肝脏(zang)代谢， 并且具有(you)较高的(de)(de)首过消除效应。TCA被肝脏(zang)代谢可(ke)产生许(xu)多(duo)具有(you)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)理(li)活性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)代谢 产物(wu)(wu)，其(qi)中(zhong)大部分代谢物(wu)(wu)在尿(niao)中(zhong)被排出。TCAs仍然是(shi)(shi)患者中(zhong)毒(du)(du)或死亡的(de)(de)主(zhu)要(yao)原 因，并且占了由(you)于(yu)抗(kang)抑郁(yu)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)导致(zhi)死亡的(de)(de)人数的(de)(de)近一半。此(ci)外该(gai)类(lei)药(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)还(hai)可(ke)改变精 神状态(tai)，从激(ji)动、檐(yan)妄到中(zhong)枢(shu)神经系统甚(shen)至(zhi)昏迷。

（2 ）单胺氧(yang)化酶抑制剂(ji)（MAOS）

MAO是产生生物胺(an)（例如5-HT，多巴胺(an)，肾上(shang)(shang)腺(xian)素和(he)去甲(jia)肾上(shang)(shang)腺(xian)素）和(he)拟(ni)交 感神经胺(an)（例如酪胺(an)，苯甲(jia)胺(an)等）的(de)氧化性分解（或分解）的(de)酶。单胺(an)假说认为(wei)

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抑(yi)(yi)郁(yu)障碍的发生与血清5-HT及(ji)去甲(jia)肾(shen)上腺(xian)(xian)素和多(duo)巴胺的浓度下(xia)降有关(guan)。抑(yi)(yi)制(zhi)MAO 的结果是突触(chu)前末梢(shao)中(zhong)的单胺神(shen)经(jing)(jing)递质浓度增(zeng)加(jia)，并且当动作电位到达神(shen)经(jing)(jing)末梢(shao) 时易于释放。然而MAO抑(yi)(yi)制(zhi)剂（增(zeng)加(jia)交感神(shen)经(jing)(jing)系统(tong)中(zhong)酪胺和去甲(jia)肾(shen)上腺(xian)(xian)素浓度） 会导致心(xin)率增(zeng)加(jia)，高(gao)血压和出汗(han)，特(te)别是和食物一起服用时。这类(lei)药(yao)物抗抑(yi)(yi)郁(yu)效 果欠理想(xiang)，且可能导致精神(shen)病发作及(ji)中(zhong)枢(shu)兴奋，现(xian)已少用。

（3） 选择(ze)性5-HT再摄取抑制剂（SRRIs）

在20世纪60年(nian)(nian)代后(hou)期，研究发(fa)现(xian)(xian)5-HT在人体(ti)(ti)(ti)内具(ju)有(you)(you)重要作(zuo)用(yong)。随后(hou)制药(yao)(yao)(yao) 公司EliLilly开(kai)始开(kai)发(fa)可(ke)选择性(xing)(xing)抑(yi)(yi)(yi)制5-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)转运蛋白(bai)（5-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)再摄(she)取的(de)(de)(de)配 体(ti)(ti)(ti)），结(jie)果发(fa)现(xian)(xian)会增加突触(chu)(chu)间隙内的(de)(de)(de)5-HT浓度(du)以进一(yi)(yi)(yi)步刺(ci)激突触(chu)(chu)后(hou)5-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)受(shou)(shou) 体(ti)(ti)(ti)。1974年(nian)(nian)，关(guan)于选择性(xing)(xing)5-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)再摄(she)取抑(yi)(yi)(yi)制剂（SSRI）的(de)(de)(de)第一(yi)(yi)(yi)份报告发(fa)表(biao)， 在该出版物(wu)中，作(zuo)者提出氟西(xi)(xi)汀(ting)(ting)可(ke)能(neng)是一(yi)(yi)(yi)种抗抑(yi)(yi)(yi)郁药(yao)(yao)(yao)。第二年(nian)(nian)，Wong和(he)(he)他(ta)(ta)(ta)的(de)(de)(de)同(tong) 事(shi)证明氟苯(ben)(ben)氧(yang)丙胺(an)是苯(ben)(ben)氧(yang)苯(ben)(ben)基丙胺(an)盐酸尼索(suo)西(xi)(xi)汀(ting)(ting)（LY94939）的(de)(de)(de)一(yi)(yi)(yi)种类(lei)似物(wu)，是 一(yi)(yi)(yi)种有(you)(you)效的(de)(de)(de)选择性(xing)(xing)5-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)再摄(she)取抑(yi)(yi)(yi)制剂，且(qie)对(dui)去甲(jia)肾(shen)(shen)上(shang)腺素(su)(su)转运蛋白(bai)具(ju)有(you)(you)较 弱的(de)(de)(de)亲(qin)和(he)(he)力，从药(yao)(yao)(yao)理(li)学上(shang)分离出氟西(xi)(xi)汀(ting)(ting)与(yu)其他(ta)(ta)(ta)抗抑(yi)(yi)(yi)郁药(yao)(yao)(yao)物(wu)。SSRI对(dui)5-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)转 运蛋白(bai)的(de)(de)(de)选择性(xing)(xing)结(jie)合是去甲(jia)肾(shen)(shen)上(shang)腺素(su)(su)的(de)(de)(de)20-1500倍，并且(qie)对(dui)其他(ta)(ta)(ta)突触(chu)(chu)后(hou)受(shou)(shou)体(ti)(ti)(ti)如(ru)肾(shen)(shen) 上(shang)腺素(su)(su)能(neng)a 1，a 2和(he)(he)组胺(an)H1,毒蕈碱(jian)和(he)(he)多巴(ba)胺(an)D2受(shou)(shou)体(ti)(ti)(ti)亲(qin)和(he)(he)力极小。SSRIs （例(li)如(ru)氟西(xi)(xi)汀(ting)(ting)和(he)(he)西(xi)(xi)酞普兰）也(ye)不(bu)会刺(ci)激突触(chu)(chu)前释放五(wu)-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)或去甲(jia)肾(shen)(shen)上(shang)腺素(su)(su)， 并且(qie)对(dui)突触(chu)(chu)后(hou)五(wu)-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)受(shou)(shou)体(ti)(ti)(ti)具(ju)有(you)(you)非常(chang)弱的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)、甚(shen)至是不(bu)具(ju)备药(yao)(yao)(yao)理(li)作(zuo)用(yong)。因此， 由SSRIs产生的(de)(de)(de)突触(chu)(chu)后(hou)五(wu)-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)受(shou)(shou)体(ti)(ti)(ti)活性(xing)(xing)的(de)(de)(de)增加并非直(zhi)接(jie)与(yu)突触(chu)(chu)后(hou)受(shou)(shou)体(ti)(ti)(ti)结(jie)合的(de)(de)(de) 结(jie)果，而(er)是突触(chu)(chu)间隙中五(wu)-羟(qiang)(qiang)(qiang)(qiang)色(se)胺(an)不(bu)被吸收，间接(jie)地通过再摄(she)取抑(yi)(yi)(yi)制而(er)增加的(de)(de)(de)修3] SSRI相关(guan)的(de)(de)(de)最(zui)常(chang)见的(de)(de)(de)副作(zuo)用(yong)是恶心，失眠和(he)(he)性(xing)(xing)功能(neng)障碍，少数伴(ban)有(you)(you)神经不(bu)自主 反应(ying)。

（4） 5-HT和NE再(zai)摄取抑制剂（SNRI）

SNRI类似于(yu)TCA,因为SNRIs是在5-HT和去(qu)甲肾(shen)上(shang)腺(xian)(xian)素(su)(su)转运蛋(dan)白上(shang)进行活 动，导致五-羟色(se)胺和去(qu)甲肾(shen)上(shang)腺(xian)(xian)素(su)(su)再摄(she)取的(de)(de)抑(yi)制。与TCA不同的(de)(de)是，SNRI对(dui)肾(shen) 上(shang)腺(xian)(xian)素(su)(su)能（a1,a2和B）,组胺（H 1），毒蕈碱，多巴胺或突触后5-羟色(se)胺受 体具有几乎无(wu)药理作(zuo)用。有一些(xie)证据表明(ming)在治疗抑(yi)郁障碍方面(mian)SNRIs可能比SSRI 更有效(xiao)；然而(er)，这些(xie)差异相(xiang)对(dui)较小(xiao)。SNRIs的(de)(de)临(lin)床耐受性和性功能障碍的(de)(de)患病率 与其他抗抑(yi)郁药物治疗相(xiang)当。

（5） 非典型抗抑(yi)郁药(yao)

安(an)非(fei)他酮(tong)是一种属于(yu)独(du)特化学类别(bie)（氨基酮(tong)）的(de)(de)“非(fei)典型”抗抑郁药，其(qi)结(jie) 合特性与其(qi)他抗抑郁药非(fei)常(chang)不同。例如，安(an)非(fei)他酮(tong)主要是多(duo)(duo)巴胺(an)(an)-去(qu)甲(jia)肾上腺(xian) 素(su)再摄(she)取抑制(zhi)剂。与去(qu)甲(jia)肾上腺(xian)素(su)转运(yun)(yun)蛋(dan)白(bai)(bai)相比，安(an)非(fei)他酮(tong)对多(duo)(duo)巴胺(an)(an)转运(yun)(yun)蛋(dan)白(bai)(bai)具(ju) 有最(zui)高(gao)的(de)(de)结(jie)合亲和力，对多(duo)(duo)巴胺(an)(an)转运(yun)(yun)蛋(dan)白(bai)(bai)的(de)(de)选择性至少高(gao)出两(liang)倍。此(ci)外，安(an)非(fei)他 酮(tong)对五-羟色胺(an)(an)转运(yun)(yun)蛋(dan)白(bai)(bai)或其(qi)前和突触后受(shou)体几(ji)乎(hu)不具(ju)有结(jie)合亲和力。临床(chuang)研究

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表明，安非(fei)(fei)他(ta)酮(tong)与其他(ta)抗抑郁药物一(yi)样有效治疗抑郁障(zhang)碍，并具有良好(hao)的耐受性， 安非(fei)(fei)他(ta)酮(tong)最常见(jian)的三种副作用是(shi)口干，恶心和(he)失眠。此外，与TCA，MAOIs，SSRIs 和(he)SNRIs相比，安非(fei)(fei)他(ta)酮(tong)的性功(gong)能(neng)障(zhang)碍风(feng)险最低（接近一(yi)半）。

（6） 非典(dian)型(xing)抗抑(yi)郁药(yao)沃替西汀

2013年9月，沃(wo)替(ti)(ti)西汀（Brintellix®）成为(wei)FDA批(pi)准用于治疗抑郁障(zhang)碍(ai)的(de) 最(zui)新抗(kang)抑郁药。沃(wo)替(ti)(ti)西汀属于哌嗪化(hua)学药品并且已经作(zuo)为(wei)“多(duo)模式”药物(wu)上(shang)市销 售，因(yin)为(wei)沃(wo)替(ti)(ti)西汀是五-羟色胺(an)、5-HT 1A受(shou)(shou)体(ti)激(ji)动剂，5-HT 1B受(shou)(shou)体(ti)部分激(ji)动剂， 5-HT 3A和(he)5-HT 7受(shou)(shou)体(ti)拮抗(kang)剂以(yi)及有(you)效的(de)5-HT再摄取抑制剂。沃(wo)替(ti)(ti)西汀对(dui)多(duo)巴(ba)(ba) 胺(an)和(he)去(qu)甲(jia)肾上(shang)腺素转(zhuan)运(yun)(yun)蛋(dan)白受(shou)(shou)体(ti)具有(you)相当(dang)(dang)大的(de)亲(qin)和(he)力；然而，与(yu)多(duo)巴(ba)(ba)胺(an)和(he)去(qu)甲(jia)肾 上(shang)腺素转(zhuan)运(yun)(yun)蛋(dan)白相比，沃(wo)替(ti)(ti)西汀对(dui)5-HT转(zhuan)运(yun)(yun)蛋(dan)白的(de)选(xuan)择性亲(qin)和(he)是与(yu)多(duo)巴(ba)(ba)胺(an)及去(qu) 甲(jia)肾上(shang)腺素转(zhuan)运(yun)(yun)蛋(dan)白的(de)3及12倍。沃(wo)替(ti)(ti)西汀的(de)临床疗效和(he)耐(nai)受(shou)(shou)性与(yu)其(qi)他药物(wu)相 当(dang)(dang)，副作(zuo)用最(zui)常见的(de)抗(kang)抑郁药是恶心和(he)头(tou)痛。沃(wo)替(ti)(ti)西汀似乎(hu)有(you)性功能障(zhang)碍(ai)和(he)体(ti)重 增加的(de)低(di)风险。

（7） 特异性(xing)5-HT能(neng)和NE能(neng)抑制剂（NaSSA）

米(mi)氮平(ping)是一(yi)种具有(you)独特的(de)(de)药(yao)理学特征的(de)(de)抗抑郁药(yao)，包括对a 2去(qu)甲肾上腺素 能(neng)受体(ti)和(he)5-HT、5HT2A和(he)5HT3受体(ti)的(de)(de)拮抗剂活性。与(yu)许多其他抗抑郁药(yao)不(bu)同， 米(mi)氮平(ping)不(bu)是一(yi)种有(you)效的(de)(de)单胺转运蛋白抑制剂，可(ke)能(neng)作为(wei)5HT2C受体(ti)的(de)(de)反向激(ji)动(dong)剂 而发挥(hui)作用。

（8） 褪黑素类药

MT （N-乙酰(xian)-5-甲氧(yang)基色胺）是(shi)(shi)(shi)一(yi)种(zhong)(zhong)吲(yin)哚(duo)类(lei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)神经(jing)内(nei)分(fen)(fen)泌激(ji)素，其(qi)产生是(shi)(shi)(shi)在 视交叉上核（SCN）的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)控制下由松(song)果体分(fen)(fen)泌。MT是(shi)(shi)(shi)调节情绪行为的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)关键因素，被 认为具(ju)(ju)(ju)有(you)四种(zhong)(zhong)作用(yong)(yong)从而可以达(da)到(dao)抗(kang)(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)(xiao)果：（1）调节内(nei)分(fen)(fen)泌功能；（2）调 节大脑中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)神经(jing)网络(luo)；（3）调节生物节律和（4）抗(kang)(kang)(kang)氧(yang)化作用(yong)(yong)。Boer等(deng)研究(jiu)发现， 阿戈(ge)(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)是(shi)(shi)(shi)一(yi)种(zhong)(zhong)具(ju)(ju)(ju)有(you)创新药(yao)理学(xue)特征的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)新型抗(kang)(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)药(yao)，它是(shi)(shi)(shi)第一(yi)种(zhong)(zhong)褪黑(hei)激(ji)素类(lei) 抗(kang)(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)药(yao)，是(shi)(shi)(shi)具(ju)(ju)(ju)有(you)5-HT2C拮(jie)抗(kang)(kang)(kang)剂(ji)(ji)性质的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)褪黑(hei)激(ji)素受体（MT1和MT2）的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)有(you)效(xiao)(xiao)激(ji)动 剂(ji)(ji)。阿戈(ge)(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)25mg/天(tian)治(zhi)疗(liao)(liao)(liao)抑(yi)(yi)郁(yu)障碍(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)疗(liao)(liao)(liao)效(xiao)(xiao)已在多项安(an)(an)慰剂(ji)(ji)对照(zhao)研究(jiu)中(zhong)(zhong)得到(dao)证 实。根据汉(han)密尔顿焦虑(lv)评分(fen)(fen)量(liang)表(biao)，阿戈(ge)(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)与安(an)(an)慰剂(ji)(ji)相(xiang)比，焦虑(lv)症状也有(you)显着 改善。阿戈(ge)(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)疗(liao)(liao)(liao)效(xiao)(xiao)已在具(ju)(ju)(ju)有(you)更严(yan)重抑(yi)(yi)郁(yu)障碍(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)亚群中(zhong)(zhong)进行研究(jiu)，表(biao)明其(qi)在 这(zhei)些难治(zhi)患者确有(you)一(yi)定功效(xiao)(xiao)。鉴于阿戈(ge)(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)种(zhong)(zhong)种(zhong)(zhong)临床研究(jiu)结(jie)果，这(zhei)种(zhong)(zhong)抗(kang)(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)药(yao) 可被视为抑(yi)(yi)郁(yu)障碍(ai)患者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)种(zhong)(zhong)新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)疗(liao)(liao)(liao)法，为抑(yi)(yi)郁(yu)障碍(ai)患者提供(gong)了一(yi)种(zhong)(zhong)新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)疗(liao)(liao)(liao)方 法。

（9）其它抗抑郁药

噻奈普汀是一种新型的(de)抗(kang)抑郁药(yao)，无论是结构上(shang)（改性的(de)三(san)环）和(he)(he)药(yao)效学(xue)特 征。与(yu)其他(ta)抗(kang)抑郁药(yao)不同，噻奈普汀刺激(ji)大鼠脑突(tu)触体和(he)(he)大鼠及人(ren)血小板中5- 羟(qiang)色胺（5-羟(qiang)色胺；5-HT）的(de)摄取，增加脑组织和(he)(he)血浆中5-羟(qiang)吲哚(duo)乙酸（5-HIAA）

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水平(ping)，并降(jiang)低5-羟色胺能诱发的(de)(de)行(xing)为(wei)。噻(sai)(sai)奈(nai)普(pu)汀(ting)(ting)降(jiang)低下(xia)丘脑(nao)-垂体-肾(shen)上(shang)腺(xian)对(dui)(dui)压(ya)(ya) 力的(de)(de)反应(ying)，拮抗(kang)(kang)压(ya)(ya)力诱导的(de)(de)行(xing)为(wei)缺陷并防(fang)止脑(nao)形态的(de)(de)改(gai)变。噻(sai)(sai)奈(nai)普(pu)汀(ting)(ting)的(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)药(yao) 疗(liao)(liao)效(xiao)(xiao)显着高于安(an)慰(wei)(wei)剂(ji)(ji)组，两(liang)项(xiang)试(shi)验显示严重忧(you)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)症或(huo)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)伴有(you)(you)或(huo)不(bu)(bu)伴有(you)(you)忧(you)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu) 症的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)药(yao)疗(liao)(liao)效(xiao)(xiao)大(da)于安(an)慰(wei)(wei)剂(ji)(ji)。在(zai)(zai)患(huan)(huan)(huan)有(you)(you)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)或(huo)精神病(bing)性(xing)(xing)(xing)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)，双 相情感障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)或(huo)恶劣心境障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)的(de)(de)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong)，短(duan)期（4周(zhou)至3个月）噻(sai)(sai)萘普(pu)汀(ting)(ting) 治(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)的(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)疗(liao)(liao)效(xiao)(xiao)似(si)乎(hu)与阿(a)米替(ti)(ti)林，丙(bing)咪嗪(qin)和(he)氟(fu)西汀(ting)(ting)相似(si)，在(zai)(zai)治(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)和(he)焦 虑并存(cun)的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)其效(xiao)(xiao)果可能优于马(ma)普(pu)替(ti)(ti)林。初步(bu)证(zheng)据表明(ming)噻(sai)(sai)奈(nai)普(pu)汀(ting)(ting)也(ye)可能对(dui)(dui)内源性(xing)(xing)(xing) 抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)有(you)(you)效(xiao)(xiao)。噻(sai)(sai)奈(nai)普(pu)汀(ting)(ting)可有(you)(you)效(xiao)(xiao)治(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)老年和(he)酒精戒断患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)亚组中(zhong)(zhong)的(de)(de)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang) 碍(ai)。因此，噻(sai)(sai)奈(nai)普(pu)汀(ting)(ting)是(shi)一种(zhong)独特(te)(te)的(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)药(yao)，在(zai)(zai)合并抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)和(he)焦虑症的(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)中(zhong)(zhong) 也(ye)具有(you)(you)抗(kang)(kang)焦虑特(te)(te)性(xing)(xing)(xing)；在(zai)(zai)抗(kang)(kang)胆(dan)碱(jian)能，镇静(jing)和(he)心血管不(bu)(bu)良反应(ying)方(fang)面似(si)乎(hu)具有(you)(you)比(bi)阿(a)米替(ti)(ti) 林更好的(de)(de)耐受性(xing)(xing)(xing)特(te)(te)征。这些特(te)(te)性(xing)(xing)(xing)可能对(dui)(dui)并存(cun)焦虑和(he)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)(zhang)碍(ai)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)特(te)(te)别(bie)有(you)(you)用，对(dui)(dui)老 年人(ren)和(he)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)(zhe)戒酒也(ye)不(bu)(bu)受影(ying)响。

（10） 天然抗抑郁药

未经批准(zhun)的(de)抑(yi)郁障碍(ai)治疗的(de)最(zui)佳(jia)类型之一是(shi)(shi)圣约(yue)翰草(cao)。圣约(yue)翰草(cao)是(shi)(shi)从多(duo)年生(sheng) 植物(wu)金丝(si)桃(tao)属植物(wu)开(kai)花(hua)的(de)顶端获得的(de)草(cao)药(yao)(yao)，其含有(you)各种(zhong)化合(he)物(wu)如黄酮(tong)，蔥衍(yan)生(sheng)物(wu)， 咖(ka)啡酸衍(yan)生(sheng)物(wu)，鞣酸和(he)(he)挥发(fa)油。金丝(si)桃(tao)素是(shi)(shi)贯叶连翘中的(de)主(zhu)要活(huo)性成分之一，其 降低(di)5-羟色胺受(shou)体密度(du)，抑(yi)制(zhi)单(dan)核细胞产生(sheng)白细胞介素6,1B,导致(zhi)在(zai)释放促肾 上(shang)腺皮质激(ji)素减少，从而减少皮质醇的(de)产生(sheng)。金丝(si)桃(tao)素还可抑(yi)制(zhi)5-羟色胺，去(qu) 甲肾上(shang)腺素和(he)(he)多(duo)巴胺的(de)重摄取，并(bing)因此(ci)可导致(zhi)B肾上(shang)腺素受(shou)体的(de)表达降低(di)和(he)(he) 5-HT受(shou)体的(de)密度(du)增加。对(dui)30项随机对(dui)照试验进行系统回(hui)顾和(he)(he)荟(hui)萃分析表明(ming)，圣 约(yue)翰草(cao)提取物(wu)比安慰剂更有(you)效(xiao)，并(bing)且(qie)(qie)与某些常规抗(kang)抑(yi)郁药(yao)(yao)一样有(you)效(xiao)。在(zai)双盲对(dui)照 研究中治疗中度(du)至重度(du)严重抑(yi)郁障碍(ai)时，金丝(si)桃(tao)提取物(wu)至少与帕罗西汀同样有(you)效(xiao) 并(bing)且(qie)(qie)耐受(shou)性更好。成人中金丝(si)桃(tao)素最(zui)常见(jian)的(de)不(bu)良反应(ying)是(shi)(shi)阳光(guang)敏感。其他副作用(yong)包 括(kuo)过敏反应(ying)，便秘，轻度(du)头(tou)痛，口干，不(bu)安，胃肠不(bu)适，睡眠(mian)障碍(ai)无(wu)力和(he)(he)头(tou)痛。

（11） 神经营养(yang)因(yin)子类药物

最(zui)近发现(xian)可直接促(cu)进海(hai)马(ma)(ma)(ma)神(shen)经(jing)发生(sheng)的神(shen)经(jing)营(ying)养(yang)因(yin)(yin)子(zi)和(he)其(qi)他生(sheng)长因(yin)(yin)子(zi)已被发 现(xian)在改善抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障碍中(zhong)(zhong)发挥(hui)作用。重度抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障碍通(tong)常与压(ya)(ya)力(li)有(you)关(guan)。短(duan)时(shi)间(jian)的压(ya)(ya)力(li)一 般不会导(dao)(dao)致抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)，长时(shi)间(jian)的压(ya)(ya)力(li)会导(dao)(dao)致抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)样(yang)行为(wei)，这(zhei)表明在这(zhei)种(zhong)差异中(zhong)(zhong)存在一 种(zhong)均衡机制。研(yan)究发现(xian)神(shen)经(jing)营(ying)养(yang)因(yin)(yin)子(zi)-a1 （NF-a1）可以上调(diao)FGF2的表达(da)，发 挥(hui)抗抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)作用。然(ran)而在NF-a1敲除(chu)小鼠中(zhong)(zhong)，海(hai)马(ma)(ma)(ma)FGF2水平下降，这(zhei)些小鼠表现(xian) 出抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)行为(wei)。事实上，在培养(yang)的海(hai)马(ma)(ma)(ma)神(shen)经(jing)元中(zhong)(zhong)的研(yan)究揭示了 NF- a 1治疗通(tong)过 ERK-Sp1信号直接上调(diao)FGF2的表达(da)。因(yin)(yin)此，在短(duan)期(qi)压(ya)(ya)力(li)应激期(qi)间(jian)，海(hai)马(ma)(ma)(ma)NF-a 1 表达(da)上调(diao)，并且(qie)通(tong)过增强的FGF2介导(dao)(dao)的神(shen)经(jing)冲动在抑(yi)(yi)(yi)制抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)样(yang)行为(wei)中(zhong)(zhong)起(qi)关(guan)键作 用。罗格列酮，一种(zhong)PPARy激动剂，它已被证明在啮齿动物(wu)和(he)人类中(zhong)(zhong)具有(you)抗抑(yi)(yi)(yi) 郁(yu)活性。研(yan)究发现(xian)罗格列酮在海(hai)马(ma)(ma)(ma)神(shen)经(jing)元中(zhong)(zhong)以NF-a 1依赖(lai)性方式(shi)上调(diao)FGF2表达(da)，

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与对照相比，喂食罗格列酮的小鼠显示海马NF-a1水平和神经冲动增加，揭示 其抗抑郁作用可能是通过NF- a 1/ FGF2 /神经传导途径来实现的^［84］开发激活 NF-a1/ FGF2 /神经传导途径的药物可以为(wei)抑郁障碍治疗提供(gong)新(xin)的途径。

1.4.2非(fei)药物治疗

抗抑郁药物自世纪50年代开始起步，从单胺氧化酶抑制剂、三环类和四环 类抗抑郁药物发展到5-羟色胺再摄取抑制剂、五-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取 抑制剂等，在临床上得到了广泛应用，疗效确切。随着研究的逐步深入，人们对 药物的毒副作用的认识也不断加深，非药物治疗的疗效逐渐得到青睐，并加以研 究。如电休克疗法可以迅速缓解具有自杀心理以及重度抑郁的患者，不同心理治 疗方法如正念疗法，认知行为疗法，与药物相结合，都产生了协同增效的作用， 不仅巩固了疗效，还极大地减轻了抑郁障碍复发的几率^［85］，物理治(zhi)疗(liao)(liao)如(ru)经(jing)颅(lu)磁 刺激、迷走(zou)神(shen)(shen)经(jing)刺激、以(yi)及其(qi)他疗(liao)(liao)法如(ru)针(zhen)灸、耳(er)甲迷走(zou)神(shen)(shen)经(jing)刺激、中医(yi)学(xue)治(zhi)疗(liao)(liao)对 抑(yi)郁障碍的(de)辅助治(zhi)疗(liao)(liao)都起到了一(yi)定的(de)疗(liao)(liao)效經］。

1.3.2.1物理治疗

1.3.2.1.1 改良(liang)电休克治疗(Modified electroshock therapy ,

许多研究(jiu)报道，电休克(ke)疗(liao)法(fa)(ECT)能够快速(su)且(qie)有(you)效(xiao)(xiao)的(de)改善(shan)严重抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)程度以 及(ji)具有(you)自(zi)杀心理、难治性(xing)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)障碍患(huan)(huan)者的(de)疗(liao)效(xiao)(xiao)，胜过抗抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)药(yao)四(si)，8句(ju)。不仅如(ru)(ru)此， 严重精神症(zheng)状(zhuang)的(de)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)障碍患(huan)(huan)者也能得到(dao)快速(su)改善(shan)陟］，该疗(liao)法(fa)目前已成为抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)障 碍急(ji)性(xing)期、尤其是有(you)自(zi)杀倾(qing)向的(de)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)障碍患(huan)(huan)者的(de)最有(you)效(xiao)(xiao)治疗(liao)方法(fa)，有(you)效(xiao)(xiao)率为 50%~70%，但电休克(ke)疗(liao)法(fa)的(de)缺点(dian)是治疗(liao)后如(ru)(ru)不继续治疗(liao)，抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)(yu)(yu)障碍的(de)复发率并未 得到(dao)明(ming)显缓解，仍然需(xu)要(yao)需(xu)长期服用药(yao)物(wu)持(chi)续治疗(liao)以进一(yi)步巩固疗(liao)效(xiao)(xiao)减(jian)少复发次 数(shu)図］。美国精神病学协会(hui)特(te)别工作(zuo)组得出结论，ECT不应(ying)(ying)该保(bao)留给作(zuo)为“最后的(de) 手段”使(shi)用，但在需(xu)要(yao)迅速(su)明(ming)确的(de)反应(ying)(ying)，患(huan)(huan)者对(dui)以前的(de)ECT治疗(liao)反应(ying)(ying)良好以及(ji)患(huan)(huan) 者偏好治疗(liao)时，将(jiang)其作(zuo)为一(yi)线治疗(liao)使(shi)用図］,这种疗(liao)法(fa)副作(zuo)用多为短时的(de)头痛、 恶心。少数(shu)病人会(hui)出现意(yi)识模糊，一(yi)周左右会(hui)自(zi)行(xing)恢复。

1.3.2.1. 2 经颅磁刺(ci)激治疗(liao)(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)

TMS是1985年由(you)Brunoni等人首次创建(jian)的(de)非侵入刺(ci)(ci)激(ji)技术。在TMS中，电(dian)(dian)(dian)(dian) 磁感应用于(yu)(yu)(yu)聚焦电(dian)(dian)(dian)(dian)流和调节皮层功能(Hallett，2007)。TMS设备(bei)由(you)一个电(dian)(dian)(dian)(dian)容器(qi)(qi) 和一个刺(ci)(ci)激(ji)线(xian)(xian)圈组(zu)成，电(dian)(dian)(dian)(dian)容器(qi)(qi)用于(yu)(yu)(yu)存储电(dian)(dian)(dian)(dian)荷，刺(ci)(ci)激(ji)线(xian)(xian)圈产生(sheng)电(dian)(dian)(dian)(dian)转磁的(de)磁场。当电(dian)(dian)(dian)(dian) 荷电(dian)(dian)(dian)(dian)容器(qi)(qi)迅(xun)速释放时(shi)，产生(sheng)的(de)电(dian)(dian)(dian)(dian)流通过刺(ci)(ci)激(ji)线(xian)(xian)圈产生(sheng)低阻力(li)且(qie)无创伤(shang)的(de)通量磁力(li) 线(xian)(xian)，穿透颅骨到达皮层并(bing)(bing)刺(ci)(ci)激(ji)大脑(nao)皮层的(de)电(dian)(dian)(dian)(dian)流传导，由(you)此改变皮层兴奋性。当 TMS的(de)脉冲重复(fu)刺(ci)(ci)激(ji)时(shi)时(shi)，这(zhei)被(bei)称(cheng)为(wei)重复(fu)性TMS或(huo)rTMSo这(zhei)些(xie)脉冲可以(yi)以(yi)高(gao)达 (10-20 Hz)或(huo)低频(pin)(小于(yu)(yu)(yu)或(huo)等于(yu)(yu)(yu)1 Hz)传输四，研究(jiu)表明(ming)rTMS (W1Hz)的(de) 低频(pin)刺(ci)(ci)激(ji)可以(yi)降低神经元的(de)兴奋性并(bing)(bing)抑制(zhi)皮质活动，而高(gao)频(pin)刺(ci)(ci)激(ji)(N5Hz)可以(yi) 增加神经元的(de)兴奋性并(bing)(bing)增强皮质活性図］。大多数临床中的(de)TMS治疗通常以(yi)10Hz

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至18Hz的(de)(de)高频(pin)或者(zhe)1Hz低频(pin)给予。每个脉(mai)冲所达到的(de)(de)峰值磁(ci)场强度大(da)(da)约为(wei)1.5 特斯拉，就(jiu)在(zai)线圈(quan)正(zheng)下方，与(yu)典型的(de)(de)磁(ci)共振成像（MRI）设备产(chan)生的(de)(de)磁(ci)场强度相 似［94"5］。与(yu)核磁(ci)共振不(bu)同的(de)(de)是，核磁(ci)共振场很大(da)(da)（充(chong)满(man)房(fang)间的(de)(de)大(da)(da)部分），并(bing)不(bu)断 开(kai)启，而TMS磁(ci)场是聚焦的(de)(de)。2008年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了 第一台TMS设备。迄今为(wei)止，rTMS已(yi)被批准为(wei)包括美国、中国、加(jia)拿(na)大(da)(da)在(zai)内(nei)的(de)(de) 若(ruo)干地(di)区的(de)(de)MDD临(lin)床治疗。

TMS的刺激方式除在检测技术中所采(cai)用的sTMS、pTMS以外，常规的 （conventional）rTMS 可进行连续或间断的的 1Hz、5Hz、10Hz 和 20Hz TMS 刺

激(ji)，也可成串(chuan)（train）刺激(ji)，每一(yi)串(chuan)中(zhong)包(bao)含若干个不同频(pin)(pin)率(lv)的TMS脉(mai)冲（plus）, 每个串(chuan)可任意设定刺激(ji)强度、刺激(ji)频(pin)(pin)率(lv)、串(chuan)间(jian)隔和串(chuan)时程基(ji)本参数。。短(duan)阵(zhen)快速 TMS （theta-burst stimulation， TBS）是(shi)(shi) rTMS 的另一(yi)种(zhong)模(mo)(mo)式，称为模(mo)(mo)式 rTMS （patterned rTMS），TBS模(mo)(mo)式是(shi)(shi)指基(ji)本频(pin)(pin)率(lv)（也称丛外频(pin)(pin)率(lv)）为5Hz，每200ms 给(ji)1串(chuan)刺激(ji)，在串(chuan)刺激(ji)脉(mai)冲中(zhong)又埋(mai)藏有3个频(pin)(pin)率(lv)为50Hz的单脉(mai)冲（也称丛内(nei)频(pin)(pin) 率(lv)），TBS 模(mo)(mo)式包(bao)括(kuo)连(lian)续 TBS （continuous TBS，cTBS）、间(jian)断 TBS （intermittent TBS，iTBS）、中(zhong)级 TBS （intermediate TBS，imTBS），iTMS 刺激(ji)持续时间(jian)为 2sec， imTBS刺激(ji)持续时间(jian)为5sec。四次脉(mai)冲技术（quadro pulse technique， QPS） 也属近(jin)年来(lai)开(kai)发出来(lai)的一(yi)种(zhong)新的模(mo)(mo)式rTMS技术。此外，近(jin)来(lai)还开(kai)发出了模(mo)(mo)拟(ni)a 脑电活动（8~13 Hz）的a TMS，对精(jing)神分裂(lie)症阴性症状治疗(liao)(liao)可能具(ju)有一(yi)定疗(liao)(liao)效。

结合(he)本临床研究介绍iTBS与rTMS的(de)(de)参数：iTBS：是在某一(yi)(yi)个部(bu)位(wei)(wei)通(tong)过一(yi)(yi)个 刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)器给予丛内丛外不同频率的(de)(de)过程(cheng)。是在重复刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)基础上，为(wei)了(le)能够尽量(liang)真 实模拟人大脑神经元动作电位(wei)(wei)而制(zhi)定的(de)(de)一(yi)(yi)种新的(de)(de)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)方式。丛内刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)是将设定好 的(de)(de)某一(yi)(yi)个频率进(jin)行的(de)(de)一(yi)(yi)个可重复刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)串(chuan)，丛外频率是把(ba)丛内刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)当(dang)做成一(yi)(yi)个单(dan) 位(wei)(wei)的(de)(de)情况下，重复这个丛内单(dan)位(wei)(wei)的(de)(de)的(de)(de)频率，整(zheng)个连续(xu)的(de)(de)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)过程(cheng)为(wei)一(yi)(yi)串(chuan)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。按 照串(chuan)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)间隔时间的(de)(de)不同，iTBS为(wei)可间歇性（iTBS）符(fu)合(he)刺激(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

根据所刺激(ji)脑区(qu)的(de)(de)不同(tong)，使用(yong)参数的(de)(de)不同(tong)，例如模式(shi)（高(gao)频rTMS及iTBS、 低频rTMS及cTBS）、频率（W1Hz,大(da)于等于5Hz）、强度（120% vs 110%运动阈值(zhi)）、 间隔(ge)（26s vs 8s）、持续时间（37.5min vs 16.6min）、刺激(ji)位点（F3 vs M1区(qu)前 5cm）、刺激(ji)方向、以(yi)及是否配(pei)合药物(wu)治(zhi)疗等，可以(yi)产(chan)生不同(tong)的(de)(de)神经生理效(xiao)应(ying)，因

此很难(nan)用(yong)一个作(zuo)(zuo)用(yong)机理(li)解释(shi)其作(zuo)(zuo)用(yong)。

总的来说，高磁场的强度可以导致皮层的电流通过，使大量的神经元去极化, 低强度的磁场不会使大量神经元去极化，但是会造成神经元的静息膜电位改变， 从而改变大脑的活动。最常见的就是TMS的高强度刺激可以引起运动性抽搐。而 快速记忆、思想、感觉改变目前还未发现I⁹⁶】。周春英等図］对老年抑郁(yu)障碍患者 给予药物联合(he)重(zhong)复经颅(lu)磁刺(ci)激(ji)治疗(liao)(liao)。治疗(liao)(liao)4周后(hou)发现，药物联合(he)rTMS治疗(liao)(liao)具有(you) 协同增(zeng)效作用。

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在临床治疗中，安全是经颅磁刺激的首要考虑问题。与TMS相关的重大安全 风险是无意中诱发癫痫［98, ^99］。因此，主管医师和TMS治疗人员都必须熟悉适合 此类事件的急救员能力。TMS癫痫发作率很低，低于目前使用抗抑郁药物报道的 事件风险使用NeuroStar线圈1000次患者暴露（V0.001%）中30,000次 治疗期间（V0.003%）。另外在5000个患者中有6个出现了癫痫。迄今为止所 有的癫痫只发生在治疗期间，且都具有自限性。因此，2009年的国际会议上提 出了经颅磁刺激的安全使用原则"1^］在会议共识中提出合适的强度，频率以及刺 激次数都有助于减少副作用，保证在规范化操作的安全情况下使用经颅磁刺激。 因此在进行经颅磁刺激治疗同时，必须要有规范化培训过的医生或护士能够在副 作用出现时进行及时的处理。^［102］o

1.3.2.1. 3 迷走神(shen)经刺激（Vagus Nerve Stimulation,VNS）

迷走神经传入纤维可以通过孤束核（Nucleus ofTractus Solitary， NTS） 投射到下丘脑、杏仁核和前脑，并通过延髓网状结构投射到其他皮层区域） ^［103-^105］o机制研究发现：VNS调节大脑通过NTS-蓝斑（释放去甲肾上腺素）-中 缝背核（释放五羟色胺）影响大脑，从而调节抑郁发作；除此之外另外VNS还能 降低谷氨酸的传输，以此降低边缘叶运动性癫痫发作频率和减轻抑郁的症状^［105， ^106］o 1997 年，FoodandDrugAdministration （FDA）通过 VNS 可用于治疗癫痫^［107］； 2005年,FDA又通过了 VNS可用于治疗难治性抑郁障碍^［108］；美国早已超过60000 名患者通过植入VNS设备进行治疗^［109］o然而，VNS昂贵的价格以及其可能造成 的感染制约了其发展。经皮电刺激迷走神经耳支的这些神经纤维，能够调控中枢 神经系统。研究发现电针耳甲（AuricularConchaEletro-Acupuncture, ACEA） 应能起到与传统的VNS相近的效果^{［110-113］}o而且，这种基于中医耳针疗法无需手 术，更为便利经济^［114］同时VNS为难治性抑郁障碍的治疗提供了一种新的途径^［115， 116］

O

1.3.2.1. 3 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）

tDCS是一种非侵入性的方法，通过放置在颅骨头皮上的电极产生持续且微 弱的直流电（通常为1-2 mA），从而作用于特定的皮层区域。基本原理是具有不 同极性的刺激可引起静息膜电位的超极化（静息膜电位升高）或去极化（静息膜 电位降低的变化）tDCS设备两个电极（阴极与阳极）以及一个低电压供电设备 和相应的电流大小及刺激时间的参数调整模块构成，阳极刺激可让电流穿透头皮 使一部分电流到达大脑皮层，刺激大脑皮层膜电位的去极化改善皮层的兴奋性， 而阴极刺激可通过神经元膜电位的超极化帮助降低皮质兴奋性^{［117-119］}

以前的研究表明，tDCS的神经生理机制可能涉及神经元静息膜电位的阈下 调节，诱导N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体功能的极性依赖性修饰^［120］o由(you)于(yu) NMDA受体(ti)功能参与突触可塑性(xing)形成，这可能导致神经重塑的产生以及刺激过程(cheng)

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中皮层兴奋性的改变卩2°］。tDCS的刺激很弱，但也会引起皮层兴奋性的改变，刺 激后的效果持续时间比rTMS的持续时间更长。之前的一项研究报告说，在目前 的身体刺激几分钟之后，皮层兴奋性的变化可以在刺激后持续约1小时［⑵，122］ 由于NMDA受体功能参与突触可塑性形成，这可能导致神经重塑的产生以及刺激 过程中皮层兴奋性的改变。同时，与rTMS相比，tDCS具有便携性，设备成本低 和不良反应少的优点^［123］

前额叶脑区是tDCS刺激的最常用脑区，其中以左侧和右背外侧前额叶皮层 （dorso lateral pre frontal cortex， DLPFC）。DLPFC 是涉及调节情绪的主要 脑区之一^［124］。它在情感处理的top-down调节中发挥重要作用^［43^］,各种神经影像 学研究表明，抑郁障碍患者的左DLPFC脑血流量减少、代谢减慢，而右DLPFC 与之相反，其血流量相对增加、代谢亢进^［125］。而DLPFC的情感处理中活动可以 由tDCS刺激发挥调节作用^［126］。进一步的研究已经证实，DLPFC在抑郁障碍的发 生和发展中起着重要作用^［127］

有证据表明，大脑的右侧半球对消极情绪，如悲观思想和非建设性思维有选 择性地进行调节，而这些思维可能是导致与抑郁障碍有关的焦虑、压力等，同时 右半球介导警惕性和兴奋性，因此抑郁障碍出现的睡眠障碍似乎能够得到一定程 度的解释。与之相异，大脑左侧半球对于愉快的情绪体验，同时参与决策的过程， 这也解释了抑郁障碍患者相关的犹豫不决症状^［125］。根据以上机理，因此，大多 数tDCS研究通过阳极刺激左侧DLPFC，阴极刺激右侧DLPFC，达到兴奋左侧半球 活动，抑制右侧半球活动来调节大脑的情感环路活动，从而缓解抑郁障碍状^［128］ Shiozawa等^［129］对7个随机对照实验（259例患者）进行meta分析发现，与伪刺激 相比较而言，1-2ma的微弱恒定电流具有显著疗效，且安全。tDCS的安全性与电 流强度、电极片的制作大小（面积越大电流密度越小，刺激量相对就小）和电流 刺激时间（一般为20min）有关，被认为是相对安全的^［118］tDCS的不良反应一般 是以电片下局部轻刺痛感、皮肤发红、颈部疼痛等最为多见^［13°^］,电流刺激过大 时会造成局部烫伤，而发痒、头痛、失眠症状较为罕见^［118］