经颅磁刺激治疗重性抑郁 障碍的研究--现代医学诊断抑郁障碍的治疗

现代医学诊断抑郁障碍的治疗

1. 4.1药物治疗

目前使用的药(yao)物有如(ru)下(xia)几类(lei)。

（1）三(san)环类抗抑(yi)郁药（TCA）

TCA自临床治疗抑(yi)郁障碍(ai)应(ying)用(yong)(yong)(yong)将近70年(nian)以(yi)(yi)来，由(you)于(yu)其(qi)毒(du)副(fu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)等原因(yin)逐渐 减少。尽管在(zai)很大程度(du)上已被(bei)更新(xin)的(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)郁药(yao)所取代(dai)，但TCAs仍(reng)在(zai)以(yi)(yi)下情(qing)况下 被(bei)当作(zuo)(zuo)处方药(yao)：包括重度(du)抑(yi)郁障碍(ai)，慢(man)性(xing)和(he)(he)(he)(he)神(shen)经性(xing)疼(teng)痛，注意力缺陷多(duo)动(dong)症(zheng)，骑 车呕吐，夜间遗(yi)尿症(zheng)和(he)(he)(he)(he)强(qiang)迫症(zheng)。该(gai)类药(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)共同(tong)点是都有共同(tong)的(de)(de)三环结构，可(ke)分(fen) 为叔(shu)胺(an)(an)(an)（阿米替林，氯(lv)米帕(pa)明(ming)，多(duo)塞平，丙(bing)咪(mi)嗪，曲米帕(pa)明(ming)）和(he)(he)(he)(he)仲胺(an)(an)(an)（地(di)昔(xi)帕(pa)明(ming) 和(he)(he)(he)(he)去甲替林）。这(zhei)些药(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)郁作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)主要(yao)是通过在(zai)突触前抑(yi)制5-羟色胺(an)(an)(an)和(he)(he)(he)(he)去甲 肾(shen)(shen)上腺素重摄(she)取的(de)(de)结果(guo)而达(da)到的(de)(de)。此外其(qi)他药(yao)理作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)还(hai)包括竞争性(xing)毒(du)蕈(xun)碱和(he)(he)(he)(he)a肾(shen)(shen) 上腺素能(neng)(neng)拮抗(kang)(kang)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)以(yi)(yi)及抑(yi)制组胺(an)(an)(an)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)和(he)(he)(he)(he)GABA-A拮抗(kang)(kang)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。TCA甚至还(hai)可(ke)以(yi)(yi)阻(zu)断(duan) 心脏钠通道(dao)(dao)(dao)，具(ju)有IA型抗(kang)(kang)心律(lv)失常药(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)。TCA可(ke)迅(xun)速从(cong)胃(wei)(wei)肠道(dao)(dao)(dao)吸(xi)收，但 由(you)于(yu)其(qi)具(ju)有一定的(de)(de)抗(kang)(kang)胆碱能(neng)(neng)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)(yong)，可(ke)降低(di)胃(wei)(wei)肠动(dong)力继而对药(yao)物(wu)(wu)(wu)浓度(du)达(da)峰(feng)时间造(zao)成 一定滞后。TCA广(guang)(guang)泛地(di)与血(xue)(xue)浆(jiang)蛋白结合，主要(yao)是a-1酸性(xing)糖蛋白和(he)(he)(he)(he)脂蛋白。由(you)于(yu) 其(qi)亲(qin)脂性(xing)，游离(li)药(yao)物(wu)(wu)(wu)可(ke)以(yi)(yi)快速地(di)分(fen)布(bu)到组织中，具(ju)有分(fen)布(bu)广(guang)(guang)泛和(he)(he)(he)(he)半衰(shuai)期长(zhang)的(de)(de)特点。 据报道(dao)(dao)(dao)心肌和(he)(he)(he)(he)脑中的(de)(de)药(yao)物(wu)(wu)(wu)浓度(du)比血(xue)(xue)浆(jiang)中高(gao)40-200倍。TCA经历第一次(ci)肝(gan)脏代(dai)谢(xie)， 并(bing)且具(ju)有较高(gao)的(de)(de)首过消除(chu)效应(ying)。TCA被(bei)肝(gan)脏代(dai)谢(xie)可(ke)产生许多(duo)具(ju)有药(yao)理活(huo)性(xing)的(de)(de)代(dai)谢(xie) 产物(wu)(wu)(wu)，其(qi)中大部分(fen)代(dai)谢(xie)物(wu)(wu)(wu)在(zai)尿中被(bei)排出。TCAs仍(reng)然(ran)是患者中毒(du)或死亡的(de)(de)主要(yao)原 因(yin)，并(bing)且占了由(you)于(yu)抗(kang)(kang)抑(yi)郁药(yao)导致死亡的(de)(de)人数的(de)(de)近一半。此外该(gai)类药(yao)物(wu)(wu)(wu)还(hai)可(ke)改变精 神(shen)状态(tai)，从(cong)激(ji)动(dong)、檐妄到中枢神(shen)经系统甚至昏迷。

（2 ）单胺氧化酶抑制剂(ji)（MAOS）

MAO是(shi)产生(sheng)生(sheng)物胺(an)（例如5-HT，多巴胺(an)，肾上腺(xian)(xian)素和去甲肾上腺(xian)(xian)素）和拟(ni)交 感神经(jing)胺(an)（例如酪胺(an)，苯甲胺(an)等）的氧(yang)化性分(fen)解（或分(fen)解）的酶。单(dan)胺(an)假(jia)说认为

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抑(yi)(yi)郁障碍的发(fa)生与(yu)血(xue)清5-HT及(ji)去(qu)甲肾上(shang)腺(xian)素和(he)多巴(ba)胺(an)的浓(nong)度(du)下降有关。抑(yi)(yi)制MAO 的结果是(shi)突(tu)触前末梢(shao)中的单胺(an)神经(jing)(jing)递质浓(nong)度(du)增(zeng)(zeng)加，并且(qie)当(dang)动作(zuo)电位(wei)到达神经(jing)(jing)末梢(shao) 时易于释放。然而(er)MAO抑(yi)(yi)制剂（增(zeng)(zeng)加交感神经(jing)(jing)系统中酪胺(an)和(he)去(qu)甲肾上(shang)腺(xian)素浓(nong)度(du)） 会导(dao)致(zhi)心率增(zeng)(zeng)加，高血(xue)压和(he)出汗，特(te)别是(shi)和(he)食物一(yi)起服用(yong)时。这类药物抗(kang)抑(yi)(yi)郁效 果欠理想，且(qie)可能导(dao)致(zhi)精神病发(fa)作(zuo)及(ji)中枢兴奋，现已(yi)少用(yong)。

（3） 选(xuan)择性5-HT再摄取抑制剂（SRRIs）

在20世纪60年(nian)代后(hou)(hou)期，研究(jiu)发现(xian)5-HT在人体(ti)内具(ju)有重(zhong)要(yao)作用(yong)。随后(hou)(hou)制(zhi)药(yao)(yao) 公(gong)司EliLilly开始开发可选择(ze)(ze)性(xing)(xing)抑(yi)制(zhi)5-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)转(zhuan)运(yun)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)（5-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)再摄(she)取(qu)的(de)(de)配 体(ti)），结(jie)果(guo)发现(xian)会增加(jia)(jia)突(tu)触间隙内的(de)(de)5-HT浓度以(yi)进一步刺(ci)激突(tu)触后(hou)(hou)5-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)受(shou)(shou) 体(ti)。1974年(nian)，关(guan)于选择(ze)(ze)性(xing)(xing)5-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)再摄(she)取(qu)抑(yi)制(zhi)剂（SSRI）的(de)(de)第(di)一份报(bao)告发表(biao)， 在该出版物(wu)中，作者提出氟(fu)(fu)西汀(ting)可能(neng)是(shi)(shi)一种抗抑(yi)郁药(yao)(yao)。第(di)二年(nian)，Wong和(he)他的(de)(de)同(tong) 事证明氟(fu)(fu)苯(ben)氧丙胺(an)(an)(an)(an)是(shi)(shi)苯(ben)氧苯(ben)基(ji)丙胺(an)(an)(an)(an)盐酸(suan)尼(ni)索西汀(ting)（LY94939）的(de)(de)一种类似物(wu)，是(shi)(shi) 一种有效的(de)(de)选择(ze)(ze)性(xing)(xing)5-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)再摄(she)取(qu)抑(yi)制(zhi)剂，且(qie)对(dui)去甲(jia)(jia)肾(shen)上腺(xian)素(su)(su)转(zhuan)运(yun)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)具(ju)有较 弱(ruo)(ruo)的(de)(de)亲和(he)力，从药(yao)(yao)理学上分离出氟(fu)(fu)西汀(ting)与其他抗抑(yi)郁药(yao)(yao)物(wu)。SSRI对(dui)5-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)转(zhuan) 运(yun)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)的(de)(de)选择(ze)(ze)性(xing)(xing)结(jie)合是(shi)(shi)去甲(jia)(jia)肾(shen)上腺(xian)素(su)(su)的(de)(de)20-1500倍(bei)，并且(qie)对(dui)其他突(tu)触后(hou)(hou)受(shou)(shou)体(ti)如肾(shen) 上腺(xian)素(su)(su)能(neng)a 1，a 2和(he)组胺(an)(an)(an)(an)H1,毒蕈碱和(he)多巴胺(an)(an)(an)(an)D2受(shou)(shou)体(ti)亲和(he)力极(ji)小。SSRIs （例如氟(fu)(fu)西汀(ting)和(he)西酞普兰）也不(bu)(bu)会刺(ci)激突(tu)触前释(shi)放五(wu)-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)或去甲(jia)(jia)肾(shen)上腺(xian)素(su)(su)， 并且(qie)对(dui)突(tu)触后(hou)(hou)五(wu)-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)受(shou)(shou)体(ti)具(ju)有非常弱(ruo)(ruo)的(de)(de)作用(yong)、甚至是(shi)(shi)不(bu)(bu)具(ju)备药(yao)(yao)理作用(yong)。因(yin)此， 由(you)SSRIs产生的(de)(de)突(tu)触后(hou)(hou)五(wu)-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)受(shou)(shou)体(ti)活(huo)性(xing)(xing)的(de)(de)增加(jia)(jia)并非直接与突(tu)触后(hou)(hou)受(shou)(shou)体(ti)结(jie)合的(de)(de) 结(jie)果(guo)，而(er)是(shi)(shi)突(tu)触间隙中五(wu)-羟(qiang)(qiang)色(se)(se)胺(an)(an)(an)(an)不(bu)(bu)被吸收(shou)，间接地(di)通(tong)过再摄(she)取(qu)抑(yi)制(zhi)而(er)增加(jia)(jia)的(de)(de)修3] SSRI相关(guan)的(de)(de)最(zui)常见的(de)(de)副作用(yong)是(shi)(shi)恶(e)心，失眠和(he)性(xing)(xing)功能(neng)障碍，少(shao)数伴有神经不(bu)(bu)自主(zhu) 反(fan)应。

（4） 5-HT和NE再(zai)摄取抑制(zhi)剂（SNRI）

SNRI类(lei)似于TCA,因为SNRIs是(shi)(shi)在5-HT和(he)(he)去甲(jia)肾(shen)上腺素转(zhuan)运蛋白上进(jin)行活 动，导致五(wu)-羟色胺(an)和(he)(he)去甲(jia)肾(shen)上腺素再摄取的(de)抑(yi)制。与(yu)TCA不(bu)同(tong)的(de)是(shi)(shi)，SNRI对肾(shen) 上腺素能(neng)（a1,a2和(he)(he)B）,组胺(an)（H 1），毒蕈碱，多巴胺(an)或突触后5-羟色胺(an)受 体具有几乎无药理作(zuo)用。有一些(xie)(xie)证据表明在治疗(liao)(liao)抑(yi)郁(yu)障(zhang)碍方面SNRIs可能(neng)比SSRI 更(geng)有效；然而，这些(xie)(xie)差异相对较小。SNRIs的(de)临床耐受性(xing)和(he)(he)性(xing)功能(neng)障(zhang)碍的(de)患(huan)病率 与(yu)其他抗(kang)抑(yi)郁(yu)药物(wu)治疗(liao)(liao)相当。

（5） 非典(dian)型抗(kang)抑郁药

安非他(ta)(ta)酮(tong)是(shi)一(yi)种属于(yu)独特化学类别（氨基酮(tong)）的“非典型”抗抑(yi)(yi)(yi)郁药(yao)，其(qi)(qi)结 合特性(xing)与(yu)其(qi)(qi)他(ta)(ta)抗抑(yi)(yi)(yi)郁药(yao)非常不同。例如，安非他(ta)(ta)酮(tong)主要是(shi)多(duo)巴胺(an)-去甲肾(shen)上(shang)腺(xian) 素(su)(su)再摄取(qu)抑(yi)(yi)(yi)制剂。与(yu)去甲肾(shen)上(shang)腺(xian)素(su)(su)转(zhuan)运蛋(dan)(dan)白(bai)相比(bi)，安非他(ta)(ta)酮(tong)对(dui)多(duo)巴胺(an)转(zhuan)运蛋(dan)(dan)白(bai)具 有最高(gao)的结合亲和力(li)，对(dui)多(duo)巴胺(an)转(zhuan)运蛋(dan)(dan)白(bai)的选择(ze)性(xing)至少高(gao)出(chu)两倍。此外(wai)，安非他(ta)(ta) 酮(tong)对(dui)五-羟色胺(an)转(zhuan)运蛋(dan)(dan)白(bai)或(huo)其(qi)(qi)前和突(tu)触后受(shou)体几乎不具有结合亲和力(li)。临床(chuang)研(yan)究

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表明，安(an)非(fei)他(ta)酮(tong)与其他(ta)抗抑郁药物一(yi)样(yang)有效治(zhi)疗(liao)抑郁障碍，并具有良好的耐受性， 安(an)非(fei)他(ta)酮(tong)最(zui)常见(jian)的三(san)种副(fu)作用(yong)是口干，恶心和(he)失眠。此(ci)外，与TCA，MAOIs，SSRIs 和(he)SNRIs相(xiang)比，安(an)非(fei)他(ta)酮(tong)的性功能障碍风险(xian)最(zui)低（接(jie)近一(yi)半(ban)）。

（6） 非典型抗抑(yi)郁药沃替西汀

2013年(nian)9月，沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)（Brintellix®）成(cheng)为FDA批准用(yong)于治疗(liao)抑郁障碍(ai)的(de) 最新抗抑郁药(yao)(yao)。沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)属于哌嗪化学药(yao)(yao)品(pin)并(bing)且已经作为“多模(mo)式”药(yao)(yao)物上(shang)市销 售，因为沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)是(shi)(shi)五-羟色(se)胺(an)、5-HT 1A受(shou)(shou)体激(ji)动(dong)剂(ji)，5-HT 1B受(shou)(shou)体部分激(ji)动(dong)剂(ji)， 5-HT 3A和(he)(he)5-HT 7受(shou)(shou)体拮(jie)抗剂(ji)以及有(you)效的(de)5-HT再摄取抑制剂(ji)。沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)对多巴(ba) 胺(an)和(he)(he)去甲肾(shen)上(shang)腺(xian)素转运(yun)蛋白受(shou)(shou)体具有(you)相当(dang)(dang)大(da)的(de)亲和(he)(he)力；然而(er)，与(yu)(yu)多巴(ba)胺(an)和(he)(he)去甲肾(shen) 上(shang)腺(xian)素转运(yun)蛋白相比，沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)对5-HT转运(yun)蛋白的(de)选择性(xing)(xing)亲和(he)(he)是(shi)(shi)与(yu)(yu)多巴(ba)胺(an)及去 甲肾(shen)上(shang)腺(xian)素转运(yun)蛋白的(de)3及12倍。沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)的(de)临床疗(liao)效和(he)(he)耐(nai)受(shou)(shou)性(xing)(xing)与(yu)(yu)其他(ta)药(yao)(yao)物相 当(dang)(dang)，副(fu)作用(yong)最常见的(de)抗抑郁药(yao)(yao)是(shi)(shi)恶心和(he)(he)头(tou)痛。沃(wo)替(ti)(ti)西(xi)汀(ting)(ting)(ting)似乎有(you)性(xing)(xing)功能障碍(ai)和(he)(he)体重 增加的(de)低(di)风险。

（7） 特异性5-HT能和NE能抑制(zhi)剂（NaSSA）

米氮平是一种具有独特的(de)(de)药(yao)(yao)理学特征的(de)(de)抗抑郁药(yao)(yao)，包(bao)括对a 2去甲肾上腺素 能受体和5-HT、5HT2A和5HT3受体的(de)(de)拮抗剂活性。与许多其他抗抑郁药(yao)(yao)不同， 米氮平不是一种有效的(de)(de)单胺转运蛋(dan)白抑制剂，可(ke)能作为5HT2C受体的(de)(de)反向(xiang)激动剂 而发挥作用。

（8） 褪黑素类药

MT （N-乙(yi)酰(xian)-5-甲(jia)氧基色胺）是(shi)(shi)一种(zhong)吲哚类的(de)(de)(de)(de)(de)神经(jing)内分(fen)(fen)泌(mi)激素(su)，其产生是(shi)(shi)在(zai)(zai) 视(shi)交叉上核（SCN）的(de)(de)(de)(de)(de)控制下由松果体分(fen)(fen)泌(mi)。MT是(shi)(shi)调(diao)节(jie)情(qing)绪行(xing)为(wei)(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)关(guan)键因素(su)，被 认(ren)为(wei)(wei)具(ju)有(you)四种(zhong)作用(yong)从而可(ke)以达(da)到抗抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)的(de)(de)(de)(de)(de)效(xiao)果：（1）调(diao)节(jie)内分(fen)(fen)泌(mi)功能；（2）调(diao) 节(jie)大脑中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)神经(jing)网络；（3）调(diao)节(jie)生物节(jie)律和（4）抗氧化作用(yong)。Boer等研(yan)(yan)究(jiu)发现， 阿(a)(a)戈(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)(ting)是(shi)(shi)一种(zhong)具(ju)有(you)创新药(yao)(yao)理(li)学特征(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)新型抗抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)药(yao)(yao)，它是(shi)(shi)第一种(zhong)褪(tun)黑激素(su)类 抗抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)药(yao)(yao)，是(shi)(shi)具(ju)有(you)5-HT2C拮(jie)抗剂性质(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)褪(tun)黑激素(su)受体（MT1和MT2）的(de)(de)(de)(de)(de)有(you)效(xiao)激动 剂。阿(a)(a)戈(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)(ting)25mg/天治(zhi)疗(liao)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)障(zhang)碍的(de)(de)(de)(de)(de)疗(liao)效(xiao)已(yi)在(zai)(zai)多项安慰剂对照研(yan)(yan)究(jiu)中(zhong)得到证 实。根(gen)据汉(han)密尔顿(dun)焦(jiao)虑评分(fen)(fen)量表(biao)，阿(a)(a)戈(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)(ting)与安慰剂相比，焦(jiao)虑症状也有(you)显着(zhe) 改(gai)善。阿(a)(a)戈(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)(ting)的(de)(de)(de)(de)(de)疗(liao)效(xiao)已(yi)在(zai)(zai)具(ju)有(you)更严(yan)重(zhong)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)障(zhang)碍的(de)(de)(de)(de)(de)亚群中(zhong)进行(xing)研(yan)(yan)究(jiu)，表(biao)明其在(zai)(zai) 这(zhei)些难治(zhi)患者(zhe)确有(you)一定功效(xiao)。鉴于(yu)阿(a)(a)戈(ge)美(mei)拉(la)汀(ting)(ting)种(zhong)种(zhong)临床研(yan)(yan)究(jiu)结(jie)果，这(zhei)种(zhong)抗抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)药(yao)(yao) 可(ke)被视(shi)为(wei)(wei)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)障(zhang)碍患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)一种(zhong)新的(de)(de)(de)(de)(de)疗(liao)法(fa)，为(wei)(wei)抑(yi)(yi)郁(yu)(yu)障(zhang)碍患者(zhe)提供了(le)一种(zhong)新的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)疗(liao)方(fang) 法(fa)。

（9）其它抗抑郁药

噻(sai)奈(nai)(nai)普(pu)汀是(shi)一种新(xin)型的(de)抗(kang)抑郁药(yao)，无论是(shi)结构上（改性的(de)三(san)环）和(he)药(yao)效学特 征。与其他抗(kang)抑郁药(yao)不同(tong)，噻(sai)奈(nai)(nai)普(pu)汀刺激大鼠脑突触体和(he)大鼠及人血小板中5- 羟色(se)胺（5-羟色(se)胺；5-HT）的(de)摄取，增加脑组(zu)织和(he)血浆中5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）

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水平，并(bing)降低(di)5-羟色胺能(neng)(neng)诱发的(de)(de)(de)(de)行为。噻(sai)奈(nai)普(pu)(pu)汀(ting)(ting)降低(di)下(xia)丘脑(nao)-垂体-肾(shen)上(shang)腺对(dui)(dui)(dui)(dui)压 力(li)的(de)(de)(de)(de)反应(ying)，拮抗(kang)(kang)压力(li)诱导(dao)的(de)(de)(de)(de)行为缺陷并(bing)防止脑(nao)形态的(de)(de)(de)(de)改变(bian)。噻(sai)奈(nai)普(pu)(pu)汀(ting)(ting)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)药 疗(liao)效显着高(gao)于(yu)安(an)(an)慰剂(ji)组，两项试验显示严重忧郁(yu)(yu)(yu)(yu)症或抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)伴有(you)(you)或不(bu)伴有(you)(you)忧郁(yu)(yu)(yu)(yu) 症的(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)药疗(liao)效大于(yu)安(an)(an)慰剂(ji)。在(zai)患(huan)有(you)(you)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)或精(jing)神病(bing)性(xing)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)，双 相情感障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)或恶劣(lie)心境障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)(de)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)中，短期(qi)（4周(zhou)至3个(ge)月）噻(sai)萘普(pu)(pu)汀(ting)(ting) 治(zhi)疗(liao)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)疗(liao)效似(si)(si)乎(hu)与阿米替林(lin)，丙咪嗪(qin)和氟西汀(ting)(ting)相似(si)(si)，在(zai)治(zhi)疗(liao)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)和焦 虑(lv)并(bing)存(cun)(cun)的(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)其效果可(ke)(ke)能(neng)(neng)优于(yu)马普(pu)(pu)替林(lin)。初步证据表(biao)明(ming)噻(sai)奈(nai)普(pu)(pu)汀(ting)(ting)也(ye)可(ke)(ke)能(neng)(neng)对(dui)(dui)(dui)(dui)内源(yuan)性(xing) 抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)有(you)(you)效。噻(sai)奈(nai)普(pu)(pu)汀(ting)(ting)可(ke)(ke)有(you)(you)效治(zhi)疗(liao)老年和酒精(jing)戒断患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)亚组中的(de)(de)(de)(de)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang) 碍(ai)(ai)(ai)。因(yin)此，噻(sai)奈(nai)普(pu)(pu)汀(ting)(ting)是一(yi)种独特(te)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)药，在(zai)合(he)并(bing)抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)和焦虑(lv)症的(de)(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)中 也(ye)具有(you)(you)抗(kang)(kang)焦虑(lv)特(te)性(xing)；在(zai)抗(kang)(kang)胆碱能(neng)(neng)，镇静(jing)和心血管(guan)不(bu)良反应(ying)方面似(si)(si)乎(hu)具有(you)(you)比阿米替 林(lin)更好的(de)(de)(de)(de)耐受性(xing)特(te)征。这些特(te)性(xing)可(ke)(ke)能(neng)(neng)对(dui)(dui)(dui)(dui)并(bing)存(cun)(cun)焦虑(lv)和抑(yi)郁(yu)(yu)(yu)(yu)障(zhang)(zhang)碍(ai)(ai)(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)特(te)别有(you)(you)用(yong)，对(dui)(dui)(dui)(dui)老 年人和患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)戒酒也(ye)不(bu)受影响(xiang)。

（10） 天然(ran)抗抑郁(yu)药

未经批准(zhun)的抑(yi)郁(yu)障(zhang)碍治疗(liao)的最(zui)佳类型(xing)之(zhi)一是(shi)(shi)圣(sheng)约(yue)(yue)翰(han)草(cao)(cao)。圣(sheng)约(yue)(yue)翰(han)草(cao)(cao)是(shi)(shi)从多年生(sheng)(sheng) 植(zhi)物(wu)金(jin)丝桃属植(zhi)物(wu)开(kai)花的顶端获得的草(cao)(cao)药(yao)(yao)，其(qi)含有(you)各种(zhong)化(hua)合物(wu)如黄酮，蔥衍生(sheng)(sheng)物(wu)， 咖啡酸衍生(sheng)(sheng)物(wu)，鞣酸和挥发(fa)油。金(jin)丝桃素(su)是(shi)(shi)贯叶连翘中的主要活性成分之(zhi)一，其(qi) 降(jiang)低5-羟色胺(an)受(shou)体(ti)密度(du)，抑(yi)制单核细胞产(chan)生(sheng)(sheng)白细胞介素(su)6,1B,导(dao)致(zhi)在释放(fang)促肾 上(shang)腺皮质激素(su)减(jian)少，从而减(jian)少皮质醇的产(chan)生(sheng)(sheng)。金(jin)丝桃素(su)还可(ke)抑(yi)制5-羟色胺(an)，去(qu) 甲肾上(shang)腺素(su)和多巴胺(an)的重(zhong)摄取，并因此可(ke)导(dao)致(zhi)B肾上(shang)腺素(su)受(shou)体(ti)的表达降(jiang)低和 5-HT受(shou)体(ti)的密度(du)增(zeng)加。对30项随(sui)机对照试验进行系(xi)统回顾和荟萃(cui)分析(xi)表明(ming)，圣(sheng) 约(yue)(yue)翰(han)草(cao)(cao)提取物(wu)比安慰剂更有(you)效(xiao)(xiao)，并且(qie)与(yu)某(mou)些常(chang)规抗(kang)抑(yi)郁(yu)药(yao)(yao)一样有(you)效(xiao)(xiao)。在双盲对照 研究中治疗(liao)中度(du)至重(zhong)度(du)严重(zhong)抑(yi)郁(yu)障(zhang)碍时，金(jin)丝桃提取物(wu)至少与(yu)帕罗西汀(ting)同(tong)样有(you)效(xiao)(xiao) 并且(qie)耐受(shou)性更好。成人中金(jin)丝桃素(su)最(zui)常(chang)见的不良反应是(shi)(shi)阳光敏感(gan)。其(qi)他副作用包 括(kuo)过敏反应，便秘，轻度(du)头(tou)痛，口(kou)干，不安，胃肠不适，睡眠障(zhang)碍无力和头(tou)痛。

（11） 神经营养(yang)因子类药物

最近(jin)发现(xian)(xian)(xian)可(ke)直接促(cu)进海(hai)马(ma)(ma)(ma)神(shen)经(jing)(jing)发生(sheng)的神(shen)经(jing)(jing)营(ying)养(yang)因(yin)子(zi)和其(qi)他生(sheng)长(zhang)因(yin)子(zi)已(yi)被发 现(xian)(xian)(xian)在(zai)(zai)改善抑(yi)郁障碍(ai)中(zhong)(zhong)发挥(hui)作(zuo)用(yong)。重度抑(yi)郁障碍(ai)通(tong)常与(yu)压力有关。短时(shi)间(jian)(jian)的压力一(yi)(yi) 般不会导致抑(yi)郁，长(zhang)时(shi)间(jian)(jian)的压力会导致抑(yi)郁样行为(wei)，这(zhei)表(biao)(biao)明在(zai)(zai)这(zhei)种(zhong)差(cha)异中(zhong)(zhong)存(cun)在(zai)(zai)一(yi)(yi) 种(zhong)均衡机制。研(yan)(yan)究发现(xian)(xian)(xian)神(shen)经(jing)(jing)营(ying)养(yang)因(yin)子(zi)-a1 （NF-a1）可(ke)以上(shang)调(diao)FGF2的表(biao)(biao)达，发 挥(hui)抗抑(yi)郁作(zuo)用(yong)。然而在(zai)(zai)NF-a1敲除小鼠中(zhong)(zhong)，海(hai)马(ma)(ma)(ma)FGF2水平下降，这(zhei)些小鼠表(biao)(biao)现(xian)(xian)(xian) 出抑(yi)郁行为(wei)。事实上(shang)，在(zai)(zai)培养(yang)的海(hai)马(ma)(ma)(ma)神(shen)经(jing)(jing)元中(zhong)(zhong)的研(yan)(yan)究揭示了 NF- a 1治(zhi)疗通(tong)过(guo) ERK-Sp1信号(hao)直接上(shang)调(diao)FGF2的表(biao)(biao)达。因(yin)此(ci)，在(zai)(zai)短期压力应激(ji)(ji)期间(jian)(jian)，海(hai)马(ma)(ma)(ma)NF-a 1 表(biao)(biao)达上(shang)调(diao)，并且通(tong)过(guo)增强的FGF2介导的神(shen)经(jing)(jing)冲动在(zai)(zai)抑(yi)制抑(yi)郁样行为(wei)中(zhong)(zhong)起(qi)关键作(zuo) 用(yong)。罗(luo)格列酮，一(yi)(yi)种(zhong)PPARy激(ji)(ji)动剂，它(ta)已(yi)被证明在(zai)(zai)啮齿动物和人类中(zhong)(zhong)具有抗抑(yi) 郁活(huo)性。研(yan)(yan)究发现(xian)(xian)(xian)罗(luo)格列酮在(zai)(zai)海(hai)马(ma)(ma)(ma)神(shen)经(jing)(jing)元中(zhong)(zhong)以NF-a 1依赖性方式上(shang)调(diao)FGF2表(biao)(biao)达，

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与对照相比，喂食罗格列酮的小鼠显示海马NF-a1水平和神经冲动增加，揭示 其抗抑郁作用可能是通过NF- a 1/ FGF2 /神经传导途径来实现的^［84］开发激活 NF-a1/ FGF2 /神经传导途径(jing)(jing)的(de)药(yao)物可以(yi)为抑郁障(zhang)碍治疗(liao)提供新的(de)途径(jing)(jing)。

1.4.2非药物治(zhi)疗

抗抑郁药物自世纪50年代开始起步，从单胺氧化酶抑制剂、三环类和四环 类抗抑郁药物发展到5-羟色胺再摄取抑制剂、五-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取 抑制剂等，在临床上得到了广泛应用，疗效确切。随着研究的逐步深入，人们对 药物的毒副作用的认识也不断加深，非药物治疗的疗效逐渐得到青睐，并加以研 究。如电休克疗法可以迅速缓解具有自杀心理以及重度抑郁的患者，不同心理治 疗方法如正念疗法，认知行为疗法，与药物相结合，都产生了协同增效的作用， 不仅巩固了疗效，还极大地减轻了抑郁障碍复发的几率^［85］，物理治疗(liao)(liao)如经颅(lu)磁 刺激(ji)、迷走神(shen)经刺激(ji)、以及其他疗(liao)(liao)法(fa)如针灸、耳甲迷走神(shen)经刺激(ji)、中(zhong)医(yi)学(xue)治疗(liao)(liao)对 抑郁障碍的辅(fu)助治疗(liao)(liao)都起到了(le)一(yi)定的疗(liao)(liao)效經］。

1.3.2.1物(wu)理治(zhi)疗

1.3.2.1.1 改良(liang)电休克治疗(Modified electroshock therapy ,

许多(duo)研究报道，电休克疗(liao)法(fa)(ECT)能够快(kuai)速(su)(su)且有效(xiao)(xiao)(xiao)的(de)改善严重抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)程度以(yi)(yi) 及具有自(zi)杀心理、难治(zhi)性抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)碍(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)疗(liao)效(xiao)(xiao)(xiao)，胜过(guo)抗抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)药(yao)四(si)，8句。不仅如(ru)此， 严重精(jing)神症(zheng)状(zhuang)的(de)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)碍(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)也能得到快(kuai)速(su)(su)改善陟］，该(gai)疗(liao)法(fa)目(mu)前已成为(wei)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障(zhang) 碍(ai)急性期、尤其(qi)是有自(zi)杀倾向(xiang)的(de)抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)碍(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)最(zui)(zui)有效(xiao)(xiao)(xiao)治(zhi)疗(liao)方(fang)法(fa)，有效(xiao)(xiao)(xiao)率为(wei) 50%~70%，但(dan)电休克疗(liao)法(fa)的(de)缺点是治(zhi)疗(liao)后如(ru)不继(ji)续治(zhi)疗(liao)，抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)障(zhang)碍(ai)的(de)复发率并(bing)未 得到明(ming)显缓解，仍然(ran)需要需长期服(fu)用药(yao)物持续治(zhi)疗(liao)以(yi)(yi)进一步巩固疗(liao)效(xiao)(xiao)(xiao)减(jian)少复发次 数図］。美(mei)国精(jing)神病学协会特别工(gong)作组(zu)得出结(jie)论，ECT不应(ying)该(gai)保(bao)留(liu)给作为(wei)“最(zui)(zui)后的(de) 手段”使用，但(dan)在需要迅速(su)(su)明(ming)确的(de)反应(ying)，患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)对以(yi)(yi)前的(de)ECT治(zhi)疗(liao)反应(ying)良好以(yi)(yi)及患(huan) 者(zhe)(zhe)(zhe)偏(pian)好治(zhi)疗(liao)时，将其(qi)作为(wei)一线治(zhi)疗(liao)使用図］,这(zhei)种(zhong)疗(liao)法(fa)副(fu)作用多(duo)为(wei)短时的(de)头痛、 恶心。少数病人(ren)会出现意(yi)识模糊(hu)，一周左右会自(zi)行恢复。

1.3.2.1. 2 经颅磁刺激治疗(liao)(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)

TMS是(shi)1985年由Brunoni等(deng)人(ren)首次(ci)创(chuang)建(jian)的(de)非(fei)侵入刺(ci)激(ji)技(ji)术。在TMS中，电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian) 磁(ci)(ci)感应用于(yu)聚焦电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)流(liu)和调节(jie)皮(pi)(pi)层(ceng)(ceng)功能(Hallett，2007)。TMS设备(bei)由一个(ge)电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)容器 和一个(ge)刺(ci)激(ji)线(xian)圈(quan)组成，电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)容器用于(yu)存储电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)荷(he)，刺(ci)激(ji)线(xian)圈(quan)产生电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)转(zhuan)磁(ci)(ci)的(de)磁(ci)(ci)场。当(dang)(dang)电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian) 荷(he)电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)容器迅速释(shi)放时，产生的(de)电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)流(liu)通过刺(ci)激(ji)线(xian)圈(quan)产生低(di)阻力且(qie)无创(chuang)伤的(de)通量(liang)磁(ci)(ci)力 线(xian)，穿透颅骨到达(da)皮(pi)(pi)层(ceng)(ceng)并(bing)刺(ci)激(ji)大脑皮(pi)(pi)层(ceng)(ceng)的(de)电(dian)(dian)(dian)(dian)(dian)流(liu)传(chuan)导，由此改变(bian)皮(pi)(pi)层(ceng)(ceng)兴(xing)奋(fen)性(xing)(xing)。当(dang)(dang) TMS的(de)脉冲(chong)重复刺(ci)激(ji)时时，这被称(cheng)为重复性(xing)(xing)TMS或(huo)rTMSo这些脉冲(chong)可(ke)以(yi)(yi)以(yi)(yi)高达(da) (10-20 Hz)或(huo)低(di)频(小(xiao)于(yu)或(huo)等(deng)于(yu)1 Hz)传(chuan)输四，研究(jiu)表明rTMS (W1Hz)的(de) 低(di)频刺(ci)激(ji)可(ke)以(yi)(yi)降低(di)神(shen)经元(yuan)的(de)兴(xing)奋(fen)性(xing)(xing)并(bing)抑制皮(pi)(pi)质活(huo)动，而(er)高频刺(ci)激(ji)(N5Hz)可(ke)以(yi)(yi) 增加(jia)神(shen)经元(yuan)的(de)兴(xing)奋(fen)性(xing)(xing)并(bing)增强皮(pi)(pi)质活(huo)性(xing)(xing)図］。大多数临床中的(de)TMS治疗通常(chang)以(yi)(yi)10Hz

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至18Hz的(de)(de)(de)(de)高频或者1Hz低频给(ji)予。每个脉(mai)冲所达到(dao)的(de)(de)(de)(de)峰值(zhi)磁场强(qiang)度(du)大(da)约为(wei)1.5 特斯拉，就在线(xian)圈正下(xia)方，与(yu)(yu)典型(xing)的(de)(de)(de)(de)磁共(gong)振成像(xiang)（MRI）设备产生(sheng)的(de)(de)(de)(de)磁场强(qiang)度(du)相(xiang) 似［94"5］。与(yu)(yu)核磁共(gong)振不同(tong)的(de)(de)(de)(de)是，核磁共(gong)振场很大(da)（充满房间的(de)(de)(de)(de)大(da)部分），并不断 开启，而(er)TMS磁场是聚焦的(de)(de)(de)(de)。2008年，美国(guo)(guo)食(shi)品和药物管理局（FDA）批准了(le) 第一台TMS设备。迄今为(wei)止，rTMS已被批准为(wei)包括美国(guo)(guo)、中国(guo)(guo)、加拿大(da)在内的(de)(de)(de)(de) 若干(gan)地区的(de)(de)(de)(de)MDD临(lin)床治疗。

TMS的刺(ci)(ci)激方式(shi)除在检测技术中所采用的sTMS、pTMS以外，常规的 （conventional）rTMS 可进行连续或间断的的 1Hz、5Hz、10Hz 和 20Hz TMS 刺(ci)(ci)

激(ji)，也(ye)可成串(chuan)（train）刺(ci)(ci)激(ji)，每一(yi)(yi)串(chuan)中(zhong)包含若干(gan)个(ge)(ge)不同(tong)频(pin)率(lv)(lv)的(de)(de)TMS脉(mai)冲(chong)(chong)（plus）, 每个(ge)(ge)串(chuan)可任意设定(ding)刺(ci)(ci)激(ji)强度、刺(ci)(ci)激(ji)频(pin)率(lv)(lv)、串(chuan)间(jian)隔和串(chuan)时程(cheng)基本参数。。短阵快(kuai)速(su) TMS （theta-burst stimulation， TBS）是 rTMS 的(de)(de)另一(yi)(yi)种模(mo)(mo)式(shi)(shi)(shi)，称(cheng)为模(mo)(mo)式(shi)(shi)(shi) rTMS （patterned rTMS），TBS模(mo)(mo)式(shi)(shi)(shi)是指基本频(pin)率(lv)(lv)（也(ye)称(cheng)丛外频(pin)率(lv)(lv)）为5Hz，每200ms 给1串(chuan)刺(ci)(ci)激(ji)，在串(chuan)刺(ci)(ci)激(ji)脉(mai)冲(chong)(chong)中(zhong)又埋藏有3个(ge)(ge)频(pin)率(lv)(lv)为50Hz的(de)(de)单脉(mai)冲(chong)(chong)（也(ye)称(cheng)丛内频(pin) 率(lv)(lv)），TBS 模(mo)(mo)式(shi)(shi)(shi)包括连续 TBS （continuous TBS，cTBS）、间(jian)断 TBS （intermittent TBS，iTBS）、中(zhong)级(ji) TBS （intermediate TBS，imTBS），iTMS 刺(ci)(ci)激(ji)持(chi)续时间(jian)为 2sec， imTBS刺(ci)(ci)激(ji)持(chi)续时间(jian)为5sec。四次脉(mai)冲(chong)(chong)技术（quadro pulse technique， QPS） 也(ye)属近年来(lai)开发(fa)出来(lai)的(de)(de)一(yi)(yi)种新的(de)(de)模(mo)(mo)式(shi)(shi)(shi)rTMS技术。此外，近来(lai)还开发(fa)出了(le)模(mo)(mo)拟a 脑电(dian)活动（8~13 Hz）的(de)(de)a TMS，对精神分裂症阴性症状治疗(liao)可能具有一(yi)(yi)定(ding)疗(liao)效(xiao)。

结合本临床研究(jiu)介绍iTBS与rTMS的(de)(de)参数：iTBS：是(shi)在某(mou)一个部(bu)位(wei)通过一个 刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)器(qi)给予丛内丛外(wai)不同(tong)频(pin)率(lv)(lv)的(de)(de)过程(cheng)。是(shi)在重复刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)的(de)(de)基础上，为了(le)能够(gou)尽量真 实模拟人大脑神经元动作(zuo)电位(wei)而制(zhi)定的(de)(de)一种新的(de)(de)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)方式。丛内刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)是(shi)将设定好 的(de)(de)某(mou)一个频(pin)率(lv)(lv)进行的(de)(de)一个可重复刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)的(de)(de)串(chuan)，丛外(wai)频(pin)率(lv)(lv)是(shi)把丛内刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)当做成一个单 位(wei)的(de)(de)情况下，重复这个丛内单位(wei)的(de)(de)的(de)(de)频(pin)率(lv)(lv)，整个连(lian)续的(de)(de)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)过程(cheng)为一串(chuan)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)。按 照(zhao)串(chuan)刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)间隔时间的(de)(de)不同(tong)，iTBS为可间歇性（iTBS）符合刺(ci)(ci)(ci)激(ji)(ji)。

根据所刺(ci)激(ji)(ji)脑(nao)区的不(bu)同，使用参(can)数的不(bu)同，例(li)如模式（高频rTMS及iTBS、 低频rTMS及cTBS）、频率（W1Hz,大于等(deng)于5Hz）、强度（120% vs 110%运动阈值）、 间(jian)隔（26s vs 8s）、持续时(shi)间(jian)（37.5min vs 16.6min）、刺(ci)激(ji)(ji)位点(dian)（F3 vs M1区前 5cm）、刺(ci)激(ji)(ji)方向、以及是(shi)否配合药物治疗等(deng)，可以产生(sheng)不(bu)同的神(shen)经(jing)生(sheng)理效应，因

此(ci)很难用(yong)一(yi)个作(zuo)用(yong)机(ji)理解释其(qi)作(zuo)用(yong)。

总的来说，高磁场的强度可以导致皮层的电流通过，使大量的神经元去极化, 低强度的磁场不会使大量神经元去极化，但是会造成神经元的静息膜电位改变， 从而改变大脑的活动。最常见的就是TMS的高强度刺激可以引起运动性抽搐。而 快速记忆、思想、感觉改变目前还未发现I⁹⁶】。周春(chun)英等図(tu)］对老年抑郁障碍患(huan)者 给予(yu)药(yao)物联合重复经颅磁刺激治疗。治疗4周后发(fa)现，药(yao)物联合rTMS治疗具(ju)有 协同增效作用(yong)。

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在临床治疗中，安全是经颅磁刺激的首要考虑问题。与TMS相关的重大安全 风险是无意中诱发癫痫［98, ^99］。因此，主管医师和TMS治疗人员都必须熟悉适合 此类事件的急救员能力。TMS癫痫发作率很低，低于目前使用抗抑郁药物报道的 事件风险使用NeuroStar线圈1000次患者暴露（V0.001%）中30,000次 治疗期间（V0.003%）。另外在5000个患者中有6个出现了癫痫。迄今为止所 有的癫痫只发生在治疗期间，且都具有自限性。因此，2009年的国际会议上提 出了经颅磁刺激的安全使用原则"1^］在会议共识中提出合适的强度，频率以及刺 激次数都有助于减少副作用，保证在规范化操作的安全情况下使用经颅磁刺激。 因此在进行经颅磁刺激治疗同时，必须要有规范化培训过的医生或护士能够在副 作用出现时进行及时的处理。^［102］o

1.3.2.1. 3 迷走神经(jing)刺激(ji)（Vagus Nerve Stimulation,VNS）

迷走神经传入纤维可以通过孤束核（Nucleus ofTractus Solitary， NTS） 投射到下丘脑、杏仁核和前脑，并通过延髓网状结构投射到其他皮层区域） ^［103-^105］o机制研究发现：VNS调节大脑通过NTS-蓝斑（释放去甲肾上腺素）-中 缝背核（释放五羟色胺）影响大脑，从而调节抑郁发作；除此之外另外VNS还能 降低谷氨酸的传输，以此降低边缘叶运动性癫痫发作频率和减轻抑郁的症状^［105， ^106］o 1997 年，FoodandDrugAdministration （FDA）通过 VNS 可用于治疗癫痫^［107］； 2005年,FDA又通过了 VNS可用于治疗难治性抑郁障碍^［108］；美国早已超过60000 名患者通过植入VNS设备进行治疗^［109］o然而，VNS昂贵的价格以及其可能造成 的感染制约了其发展。经皮电刺激迷走神经耳支的这些神经纤维，能够调控中枢 神经系统。研究发现电针耳甲（AuricularConchaEletro-Acupuncture, ACEA） 应能起到与传统的VNS相近的效果^{［110-113］}o而且，这种基于中医耳针疗法无需手 术，更为便利经济^［114］同时VNS为难治性抑郁障碍的治疗提供了一种新的途径^［115， 116］

O

1.3.2.1. 3 经颅直(zhi)流电(dian)刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）

tDCS是一种非侵入性的方法，通过放置在颅骨头皮上的电极产生持续且微 弱的直流电（通常为1-2 mA），从而作用于特定的皮层区域。基本原理是具有不 同极性的刺激可引起静息膜电位的超极化（静息膜电位升高）或去极化（静息膜 电位降低的变化）tDCS设备两个电极（阴极与阳极）以及一个低电压供电设备 和相应的电流大小及刺激时间的参数调整模块构成，阳极刺激可让电流穿透头皮 使一部分电流到达大脑皮层，刺激大脑皮层膜电位的去极化改善皮层的兴奋性， 而阴极刺激可通过神经元膜电位的超极化帮助降低皮质兴奋性^{［117-119］}

以前的研究表明，tDCS的神经生理机制可能涉及神经元静息膜电位的阈下 调节，诱导N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体功能的极性依赖性修饰^［120］o由于 NMDA受体功能(neng)参与突触可塑(su)性形成，这可能(neng)导致神经(jing)重塑(su)的产生以(yi)及刺激(ji)过(guo)程

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中皮层兴奋性的改变卩2°］。tDCS的刺激很弱，但也会引起皮层兴奋性的改变，刺 激后的效果持续时间比rTMS的持续时间更长。之前的一项研究报告说，在目前 的身体刺激几分钟之后，皮层兴奋性的变化可以在刺激后持续约1小时［⑵，122］ 由于NMDA受体功能参与突触可塑性形成，这可能导致神经重塑的产生以及刺激 过程中皮层兴奋性的改变。同时，与rTMS相比，tDCS具有便携性，设备成本低 和不良反应少的优点^［123］

前额叶脑区是tDCS刺激的最常用脑区，其中以左侧和右背外侧前额叶皮层 （dorso lateral pre frontal cortex， DLPFC）。DLPFC 是涉及调节情绪的主要 脑区之一^［124］。它在情感处理的top-down调节中发挥重要作用^［43^］,各种神经影像 学研究表明，抑郁障碍患者的左DLPFC脑血流量减少、代谢减慢，而右DLPFC 与之相反，其血流量相对增加、代谢亢进^［125］。而DLPFC的情感处理中活动可以 由tDCS刺激发挥调节作用^［126］。进一步的研究已经证实，DLPFC在抑郁障碍的发 生和发展中起着重要作用^［127］

有证据表明，大脑的右侧半球对消极情绪，如悲观思想和非建设性思维有选 择性地进行调节，而这些思维可能是导致与抑郁障碍有关的焦虑、压力等，同时 右半球介导警惕性和兴奋性，因此抑郁障碍出现的睡眠障碍似乎能够得到一定程 度的解释。与之相异，大脑左侧半球对于愉快的情绪体验，同时参与决策的过程， 这也解释了抑郁障碍患者相关的犹豫不决症状^［125］。根据以上机理，因此，大多 数tDCS研究通过阳极刺激左侧DLPFC，阴极刺激右侧DLPFC，达到兴奋左侧半球 活动，抑制右侧半球活动来调节大脑的情感环路活动，从而缓解抑郁障碍状^［128］ Shiozawa等^［129］对7个随机对照实验（259例患者）进行meta分析发现，与伪刺激 相比较而言，1-2ma的微弱恒定电流具有显著疗效，且安全。tDCS的安全性与电 流强度、电极片的制作大小（面积越大电流密度越小，刺激量相对就小）和电流 刺激时间（一般为20min）有关，被认为是相对安全的^［118］tDCS的不良反应一般 是以电片下局部轻刺痛感、皮肤发红、颈部疼痛等最为多见^［13°^］,电流刺激过大 时会造成局部烫伤，而发痒、头痛、失眠症状较为罕见^［118］